[发明专利]4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3,5-二甲氧基苯甲酸、其制法及医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一个4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸 化合物及其盐，其对血小板聚集引起的心脑血管疾病具有治疗作用。

背景技术

心脑血管疾病是严重危害人类健康的常见病、多发病，随着社会人口的老年化，发病率 日益上升。据统计，全球每年有1600万人死于各类心脑血管疾病，是威胁人类健康的头号杀 手。

血栓栓塞是导致心脑血管疾病的重要因素之-，冠状动脉疾病及其相应的缺血并发症可 引起多种临床综合症，如中风、心肌梗塞或外周动脉疾病，主要病因就是在动脉中形成的血 栓堵塞血管，引起严重缺血。以冠状动脉血栓和脑血栓为核心的血栓栓塞性疾病在我国也有 很高的发病率和死亡率，因此，防止血栓也就成了心血管疾病领域当今最为热门的研究课题 之一。

奥扎格雷和Dazoxiben为高度选择性的TXA₂合成酶抑制剂，具有很高的抗血小板聚集作 用(参见Iizuka.K，Akahane.K，Momose.D，et al.Highyl selective inhibitors of thromboxane synthetase.1.Imidazole Derivatives.J.Med.Chem.1981，24(10)：1139-1148)。能抑制脑血栓形成 和脑血管痉挛。临床上主要用于急性脑梗死、冠心病和心绞痛的治疗(参见宋波，蒋从清， 操传斌等，奥扎格雷钠治疗不稳定型心绞痛的临床研究，中华全科医师杂志，2006，5(4)： 255-256；武金颖，奥扎格雷钠治疗急性脑梗死42例临床观察)。奥扎格雷和Dazoxiben的结 构式如下：

临床需要更加有效的抗血小板聚集药物。

发明内容

本发明公开了一个4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸化合物，其结构式I如下：

本发明还包括式I化合物的药学上可接受的盐，这些盐是式I化合物与金属、碱土金属、 氨基酸、含氨基的碱性化合物、无机酸或有机酸形成的盐。优选的是式I化合物的钠盐、钾 盐、钙盐、镁盐、精氨酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、 甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或酒石酸盐。

本发明的式I化合物可用下列方法制备：

更为优选的制备方法如下：

在三颈瓶中加入丁香酸乙酯、N，N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐、碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)做溶剂，于90℃下反应7h，TLC检测至反应基本完全，冷却，过滤，往滤液中加 入水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，用水洗涤三次后，经无水硫酸钠干燥， 减压回收乙酸乙酯后得灰黄色液体，经硅胶柱洗脱分离得4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲 氧基苯甲酸乙酯淡黄色液体。

在圆底烧瓶中依次加入4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸乙酯、NaOH、乙醇、 水，水解反应4h，TLC[展开剂：V(CHCl₃)∶V(甲醇)＝4∶1]检测反应基本完全，用浓盐酸调节pH 至2左右，减压回收溶剂至干，加入15mL无水乙醇，水浴加热10min，趁热抽滤，冷却， 有白色沉淀析出，过滤，滤饼用无水乙醇重结晶，得4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲氧基 苯甲酸盐酸盐白色晶体。

本发明还公开了一种药物组合物，其中含有治疗有效量的式I化合物和药学上可接受的 载体，这种药物组合物还可以是含有治疗有效量的式I化合物的药学上可接受的盐和药学上 可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、 口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。

一般地，本发明的式I化合物用于治疗时，人用剂量范围为0.5mg～2000mg/天。也可根 据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量超出该范围。

药理试验证明，本发明的式I化合物或其药用盐具有治疗或预防因血小板聚集引起的心 脑血管疾病的功效，特别是治疗缺血性心脏病、心肌梗死、脑中风、脑梗塞疾病等疾病。

下面是本发明的式I化合物的药效学试验及结果：

药物：阳性药：奥扎格雷钠

受试药物：本发明式I化合物