[发明专利]制备取代的1,4-醌甲基化物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种从3，5-二取代的4-羟基苯甲醛制备式(I)的取代的1，4-醌甲基化物(1，4-Chinonmethide)的方法，还涉及一种从相应的2，6-二取代的苯酚(Phenol)制备3，5-二取代的4-羟基苯甲醛的方法。

背景技术

7-甲氧基-和7-乙氧基-取代的1，4-醌甲基化物在文献中已知是合成医药活性物质的重要可分离的中间产物。另外，一些1，4-醌甲基化物可以用于避免烯属不饱和单体不希望的聚合。

2，6-二-叔丁基-4-甲氧基亚甲基环己烷-2，5-二烯酮或2，6-二-叔丁基-4-乙氧基亚甲基环己烷-2，5-二烯酮的制备由Inagaki等人在J.Org.Chem.2002，67，125-128和EP 0 626 377 A1中有述。其中，3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲醛与过量的原甲酸三甲酯，无水甲醇和二甲苯的混合物在作为催化剂的氯化铵存在下，通过使该反应混合物在回流下加热数小时而反应成相应的缩醛。接着进行蒸馏，加入作为额外溶剂的二甲苯，冷却，然后将催化剂-氯化铵-过滤掉。为了实现从缩醛脱去醇而成为取代的1，4-醌甲基化物，在所述两个出版物中，加热滤液，从而将甲醇和二甲苯馏出。此时产物浓缩，过滤，然后在己烷中或者在石油醚和溶剂轻油(Ligroin)的混合物中重结晶。

大量出版物都描述了通过让3，5-二取代的4-羟基苯甲醛与原甲酸酯和/或醇反应来制备相应的缩醛：

Orlando在J.Org.Chem.1970，35，3714-3717中描述了与Inagaki等人在他们的两个出版物中的方法几乎相同的制备缩醛的方法。其中，也使3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲醛与过量的原甲酸三甲酯和无水甲醇在作为催化剂的氯化铵存在下在回流条件下加热，不过在该方法中不使用额外的溶剂。过滤后，通过浓缩和从己烷中重结晶而分离该缩醛。

Roth等人在J.Med.Chem.1988，31，122-129中也描述了一种从3，5-二取代的4-羟基苯甲醛制备缩醛的方法，其中，也使3，5-二异丙基-4-羟基苯甲醛，原甲酸三甲酯，氯化铵和甲醇的混合物在回流条件下加热数小时。然后使反应混合物冷却，加入氢氧化铵水溶液，用二氯甲烷萃取，洗涤并干燥有机相，并将其浓缩至干。所希望的缩醛可以从热己烷中结晶出来。

大量出版物描述了在不同的催化剂存在下制备其它4-羟基苯甲醛与原甲酸三甲酯和/或甲醇的缩醛。例如，Du等人在SyntheticCommunications 2005，35，2703-2708中描述了使用离子液体作为催化剂。Gong等人在Synthetic Communications 2004，34，4243-4247中描述了使用氨基磺酸作为催化剂。Hamada等人在Synlett 2004，6，1074-1076中描述了四氟硼酸锂作为合适的催化剂。而Ranu等人在Adv.Synth.Catal.2004，346(4)，446-450中描述了使用氯化碘作为催化剂。Gopinath等人在J.Org.Chem.2002，67，5842-5845中描述了一种在作为催化剂的四丁基氯化铵存在下制备缩醛的方法。Lee等人在Tetrahedron Letters 2002，43，2699-2703中描述了使用高毒性的十硼烷作为催化剂。Ruicheng等人在J.Macromol.Sci.-Chem.1987，A24(6)，669-679中描述了含三氯化镓的共聚物(Copolymer mit Galliumtrichlorid)作为合适的催化剂。

所述文献描述了制备3，5-取代的4-羟基苯甲醛的多种不同途径。其中主要起始材料是相应的2，6-二取代的苯酚或2，6-二取代的4-甲基苯酚。制备这些3，5-取代的4-羟基苯甲醛的一种可能方式是在对位用乌洛托品使2，6-二取代的苯酚甲酰化。

例如，Bolli等人在两篇PCT公开文本WO 2006/100633 A1和WO2006/010544 A2中描述了2-乙基-6-甲基苯酚或2，6-二乙基苯酚与过量乌洛托品在乙酸存在下反应。该反应混合物在馏出第一溶剂馏分后在回流条件下加热三小时，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取相应的4-羟基苯甲醛。产率分别为31％和40％。

Unangst等人在J.Med.Chem.1994，37，322-328中描述了3，5-二苯基苯酚与过量乌洛托品在乙酸存在下反应。其中，加入水，在回流条件下加热反应混合物，除去馏出物直至达到114℃的温度。产率为64％。