[发明专利]水溶性三唑类化合物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种水溶性三唑类化合物以及该化合物的制备方法。

背景技术

三唑类抗真菌药物是目前最广泛使用的治疗真菌病尤其是深部真菌病的药物。它是咪唑环中的一个碳原子被氮取代得到的五元杂环，作为药效团三唑比咪唑具有更低的毒性而广泛地出现在多类医药、农药中，且迄今已有众多的三唑类药物用于临床和农业。作为重要的功能基，三唑具有较强的络合金属离子和形成氢键的能力而在化学领域备受青睐。其作用机理是三唑环上的N-4通过与真菌细胞色素P-450中铁卟啉中心的铁原子配位，抑制底物脱甲基化反应，致使形成细胞膜的重要物质麦角甾醇缺乏，羊毛甾醇蓄积，导致真菌细胞膜破裂，达到抑菌和杀菌的作用。

真菌病尤其是深部真菌病，在传统治疗上，两性霉素B是标准药物，但此药物毒副作用较大，为此，开发了脂质体给药系统。三唑类抗真菌药物的开发上市，是对两性霉素B的一个补充。较早用于临床的三唑类抗真菌药是1983年上市的特康唑(Terconazole)。开创了三唑化合物抗真菌治疗先河，引起了对三唑类化合物研发的极大兴趣。之后，伊曲康唑(Itraconazole)和氟康唑(Fluconazole)相继应用于临床。三唑类抗真菌药，如氟康唑、伏立康唑半衰期长、高效、低毒，既可口服又可静脉给药，临床用于治疗深部真菌感染，疗效好、不良反应小。但由于该类药物水溶性的问题，要么做成大容量的大输液，要么添加助溶剂做成合适的临床用制剂，但同时也带来安全性的风险。

针对这一问题，很多研究者对三唑类抗真菌药物进行结构修饰，以增加水溶性、降低毒性，一是形成磷酸酯前药，如2003年上市的磷氟康唑(Fosfluconazole)，是氟康唑的磷酸酯，与氟康唑相比水溶性增加，抗真菌活性强，安全性好，主要作用于念珠菌属与隐球菌属真菌。二是利用三唑环上氮原子成季铵盐，可增加其水溶性。三是利用天然葡萄糖含多羟基、水溶性好的特点，形成新型水溶性糖基化合物。

我们在对含羟基的三唑类抗真菌化合物的长期探索研究过程中，发现可以利用羟基的官能团转换来增加该类化合物的水溶性，并且取得了丰硕的成果。在我们先前的发表的CN200810025585.7中，是利用和可以药用的二元羧酸进行单酯化反应后再和可药用的碱性金属离子及氨基酸成盐。为了对这一领域的进一步发掘拓展，我们研究制备了该类药物的其它类衍生物，该类衍生物均具有更好的水溶性，更低的毒性，增强了药用安全性。

发明内容

本发明的目的是提供新型水溶性三唑衍生物，在目前临床应用及新药开发过程中发现的高效、广谱抗真菌化合物的基础上引入新的官能基团，从而增加其水溶性，降低毒性。是三唑类抗真菌药物的衍生物，具有抗真菌谱广，抗真菌活性强，安全性好等特点。

本发明的另一目的是提供上述新型水溶性三唑衍生物的制备方法。

本发明还有一个目的是提供上述新型水溶性三唑衍生物在制备治疗真菌感染药物方面的用途。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种水溶性三唑类化合物，其结构式如下：

式Ia

或

式Ib

或

式Ic

或

式Id

其中，R₁是式II基团

式II

进一步讲本发明的水溶性三唑类化合物具有如下结构：

式Ia                                       式Ib

式Ic                                      式Id

本发明中，

x为0～6的整数，优选为0～4的整数，如0、1、2、3或4；故式Ia结构中x为0时，化合物为甲酸盐；x为1时，化合物为乙酸盐；x为2时，化合物丙酸盐；x为3时，化合物为丁酸盐。

y为1～6的整数，优选为1～3的整数，如1、2或3；故Ib结构中y为1时，化合物为甲氧基磷酸盐；y为2时，化合物乙氧基磷酸盐；y为3时，化合物为丙氧基磷酸盐。

M、M′ⁿ⁺或M″ⁿ⁺分别为金属离子，优选为钠离子、钾离子、钙离子或镁离子，具体如Na⁺、K⁺、Mg²⁺、Ca²⁺等；

R₂或R₃分别为H或x’为0～6的整数，x’优选为0～4的整数；