[发明专利]卡托普利在抑制瘢痕增生中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及的是卡托普利的一种新用途，具体地说是卡托普利应用在制备抑制瘢痕增生的治疗或预防药物中的新用途。

背景技术

卡托普利(Captopril)，又称巯甲丙脯酸，即1-(3-巯基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸，结构为：

为白色或类白色结晶性粉末，有类似蒜的特臭，味咸，微溶于水，易溶于乙醇。卡托普利是最早应用于临床的血管紧张素转化酶抑制剂，随着对肾素一血管紧张素系统的深入研究，认识到血管紧张素不仅仅存在于血液循环中，而且还存在于各种组织，如血管、肾、肾上腺、脑、垂体和子宫等，发挥着各种生理作用。自20世纪90年代问世以来.卡托普利已经从治疗高血压专用药物向治疗其它心血管疾病、肝硬化腹水、类风湿性关节炎、甲状腺机能亢进、特发性水肿等疾病的临床用药发展，并取得了良好的临床效果。以上结果均提示ACE-I类药物在机体内有多方面的生物功能，其作用无法用降压来解释，抗高血压的作用仅是其作用的一部分。

病理性瘢痕包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，一直是整形外科乃至整个外科界研究的焦点问题之一，尽管已有大量研究结果表明，众多错综复杂的细胞因子和基因参与了病理性瘢痕的生成，但其明确的病因学机制至今仍不清楚，也没有一种普遍有效的临床治疗方法。然而，综合目前对于病理性瘢痕机制研究的结果，TGF-β1细胞因子成为现今公认的瘢痕疙瘩生成机制中最为重要的因素之一。TGF-β1不但能诱导自身和其他因子(TNF-α，IL-1β，PDGF等)的表达，而且还可以使成纤维细胞活化、增殖并转化为肌成纤维细胞，促进纤维连接蛋白、糖蛋白和胶原等胞外基质成分的沉积。同时TGF-β1还可以通过抑制胶原酶产生和增加MMP抑制物质(TIMP、PAI、α-巨球蛋白)产生而抑制前胶原的降解，导致胶原沉积增加。近年来实验研究证实，卡托普利具有抑制TGF-β1的作用。卡托普利针对心脏、肾脏及肝脏均具有良好的抗纤维化的功效。然而，当前针对病理性瘢痕作为皮肤的纤维化疾病的卡托普利的防治作用的相关研究及报道却少之又少。

发明内容

本发明的目的是针对上述新领域的研究方向提供卡托普利的一种新用途。

本发明的研究表明，卡托普利具有抑制瘢痕增生的作用，应用于制备治疗和/或预防瘢痕增生性疾病的药物中。

具体的说，本发明所述的卡托普利在抑制增生性瘢痕的治疗和/或预防药物中的应用；在抑制瘢痕疙瘩的治疗和/或预防药物中的应用；所述卡托普利也可以做出凝胶，应用在尿道瘢痕性狭窄的治疗和/或预防；所述卡托普利制作成注射液应用于硅凝胶假体隆胸术后包膜挛缩的治疗和/或预防。

在治疗和/或预防瘢痕增生性疾病时，以卡托普利为活性成分，以常规的制剂工艺，制备成临床上可以使用的各种不同剂型的药物。如乳膏、凝胶、注射液及各种外用制剂等。

本发明的研究表明，卡托普利能降低病理性瘢痕成纤维细胞胶原蛋白合成及分泌胶原蛋白能力，减弱成纤维细胞的增殖能力，下调TGF-β1表达。卡托普利软膏对于病理性瘢痕具有良好的治疗或预防作用。

本研究应用卡托普利对瘢痕疙瘩成纤维细胞进行干预，发现卡托普利对于成纤维细胞具有直接的抑制增生作用。将卡托普利制作成乳膏、凝胶或注射液，通过对病理性瘢痕进行探索性治疗后，表明成纤维细胞合成胶原蛋白含量减少及分泌胶原蛋白能力下降；同时一些与瘢痕疙瘩生成相关的重要细胞因子TGF-β1发生了相应的下调表达。临床上通过对病理性瘢痕患者进行卡托普利乳膏外用，能有效减轻瘢痕的疼、痒等症状；瘢痕色泽变淡；显著降低瘢痕的高起皮肤表面的高度。通过对手术后患者伤口的预防性应用，未发现伤口部位出现病理性瘢痕发生。

本发明具有以下优点：1、治疗针对病理性瘢痕发病因素重要的细胞因子TGF-β1，具有特异性；2、采用霜剂等外用制剂，直接作用于瘢痕组织，故剂量小，疗效高，副作用小；3、卡托普利属于常规的心血管药物，具有价格便宜、工艺成熟、易得等特点，将其应用于抗纤维化治疗属于老药新用，有望成为临床上主要的瘢痕治疗和预防方法。

附图说明

图1为卡托普利组TGF-β1mRNA表达于成纤维细胞胞质，胞质淡染(×200)

图2为非卡托普利组TGF-β1mRNA表达于成纤维细胞胞质，胞质浓染(×200)

图3为卡托普利组I型胶原表达，胶原含量少，排列整齐(×200)

图4为非卡托普利组I型胶原表达，胶原含量多，排列紊乱(×200)

具体实施方式