[发明专利]一种拉米夫定关键中间体合成工艺方法

说明书

技术领域

本发明涉及拉米夫定关键中间体制备过程中对化合物（Ⅱ）异构体控制的一种方案，使得拉米夫定中间体收率更高，纯度更高。

背景技术

拉米夫定（lamivudine）是一种新型的核苷类似物，为核苷类逆转录酶抑制剂，抑制人免疫缺陷病毒（HIV）和乙型病毒性肝炎（HBV）的复制，其英文名称为Lamivudine，化学名为(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮。

拉米夫定具有手性中心，在合成拉米夫定过程中对化合物（Ⅱ）异构体的控制非常关键。

中国专利200410023744.1，拉米夫定适合工业化的制备方法。该专利在制备化合物（Ⅱ）过程中，以六甲基氮硅烷为硅烷化试剂，三甲基碘硅烷作为路易斯酸催化剂，得到的化合物收率较高，但是仍未解决拉米夫定中间体的异构体杂质高的问题。

中国专利200810100831.7，一种拉米夫定中间体的合成方法，该方法公开了化合物（Ⅰ）的氯化物与N,O-二（三甲硅基）胞嘧啶、N,N-二甲基甲酰胺、双（三氯甲基）碳酸酯、三乙胺反应，经有机溶剂提纯处理后得到化合物（Ⅱ）。

发明内容

为了解决上述异构体杂质含量高的问题，本发明提供了一种化合物（Ⅱ）的异构体含量相对较低、收率较高的工艺方法，从而解决拉米夫定成品中异构体杂质高的问题。

一种拉米夫定关键中间体合成工艺方法，主要步骤：

化合物（Ⅰ）氯化后与硅化的胞嘧啶在三氯化铝催化条件下偶联，得到化合物（Ⅱ）。

此工艺中添加一定量的三氯化铝，比未添加三氯化铝得到的化合物（Ⅱ）异构体的杂质量更小。三氯化铝和化合物（Ⅰ）的质量比例为0.5～3:100，最佳比例为1.5:100，本工艺选用的比例为1.5:100。

具体实施方式

实施例1  向干燥的反应瓶中，加入二氯甲烷1000ml、化合物（Ⅰ）144g、二甲基甲酰胺（DMF）40ml、二氯亚砜40ml,加热回流4h，再蒸馏，降温得到氯化物溶液。在反应瓶，加入甲苯180ml、甲磺酸2ml、硅烷125ml、胞嘧啶55.5g,加热回流1h，保温，降温，加入三乙胺75ml、三氯化铝0.72g、氯化物溶液，回流保温4h,取反应液检测分析，异构体的含量5.91%,加水500ml，三乙胺调pH值至中性，滴加正己烷500ml继续保温3h,过滤，用正己烷洗涤滤饼，烘干得干品140.3g,收率73.6%，含量99.21%，异构体的含量0.5%。

实施例2  向干燥的反应瓶中，加入二氯甲烷1000ml、化合物（Ⅰ）144g、二甲基甲酰胺（DMF）40ml、二氯亚砜40ml,加热回流4h，再蒸馏，降温得到氯化物溶液。在反应瓶，加入甲苯180ml、甲磺酸2ml、硅烷125ml、胞嘧啶55.5g,加热回流1h，保温，降温，加入三乙胺75ml、三氯化铝2.16g、氯化物溶液，回流保温4h,取反应液检测分析，异构体的含量4.70%,加水500ml，三乙胺调pH值至中性，滴加正己烷500ml继续保温3h, 过滤，用正己烷洗涤滤饼，烘干得干品141.8g,收率74.4%，含量99.30%，异构体的含量0.4%。

实施例3  向干燥的反应瓶中，加入二氯甲烷1000ml、化合物（Ⅰ）144g、二甲基甲酰胺（DMF）40ml、二氯亚砜40ml,加热回流4h，再蒸馏，降温得到氯化物溶液。在反应瓶，加入甲苯180ml、甲磺酸2ml、硅烷125ml、胞嘧啶55.5g,加热回流1h，保温，降温，加入三乙胺130ml、三氯化铝4.32g、氯化物溶液，回流保温4h,取反应液检测分析，异构体的含量4.79%,加水500ml，三乙胺调pH值至中性，滴加正己烷500ml继续保温3h, 过滤，用正己烷洗涤滤饼，烘干得干品139.4g ，收率73.2%，含量99.24%，异构体的含量0.6%。

对比例1  向干燥的反应瓶中，加入二氯甲烷1000ml、化合物（Ⅰ）144g、二甲基甲酰胺（DMF）40ml、二氯亚砜40ml，加热回流4h，蒸馏，降温得到氯化物溶液。在反应瓶，加入甲苯180ml、甲磺酸2ml、硅烷125ml、胞嘧啶55.5g,加热回流1h，保温，降温，加入三乙胺75ml，氯化物溶液，回流保温4h,取反应液检测分析，异构体的含量7.59%，加水500ml，三乙胺调pH值至中性，滴加正己烷500ml继续保温3h, 过滤，用正己烷洗涤滤饼，烘干得干品129.7g,收率68.1%，含量98.87%，异构体的含量1.0%。