[发明专利]一种用于抗菌的新化合物

说明书

技术领域：

本发明涉及一种用于抗菌作用的新化合物，该化合物对MRSA、MSSA具有很好的抗菌活性。

背景技术：

近年来，随着抗生素的广泛应用(包括人和动物)、糖皮质激素及免疫抑制剂应用的增加以及老年患者的增多，肺部耐药菌感染问题日益突出。这些耐药菌常见的有耐青霉素肺炎链球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、产超广谱β内酰胺酶(ESBL)革兰阴性菌等。有关耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也是比较棘手的问题，自首株MRSA检出以来的40余年，MRSA感染在世界各地一直呈上升趋势，美国国家院内感染监测(NNIS)报道，1975年182所医院MRSA占金葡菌感染总数的2.4％，1997年上升至24.8％。国内90年代后京、沪等地大型医院MRSA分离率均超过金葡菌感染总数的50％以上。MRSA具有多重耐药性，对所有β内酰胺类抗生素(包括含酶抑制剂)耐药，并常对喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类抗生素及克林霉素等耐药。临床证实，糖肽类抗生素(万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁)对MRSA敏感，目前已成为临床上首选药物。1997年日本发现对万古霉素中度敏感的金黄色葡萄球菌(VISA)，2002年美国发现耐万古霉素的金黄色葡萄球菌(VRSA)，迄今为止，全世界已报道多例VISA及2例VRSA感染的病例。VISA感染可选用糖肽类与其他抗生素联合治疗，如利福平、阿米卡星/阿贝卡星等，亦可选用新型抗生素，如奎奴普丁/达福普丁(quinupristin/dol fopristin)、利奈唑胺(linezolid)等，VRSA感染可选用新型抗生素。然而这些药物在临床应用一段时间后均产生了不同程度的耐药性，因此探究针对耐药菌的新抗生素成为了必要。

发明内容

我们提供了一种新的四环素类化合物，这种化合物以土霉素为原料，经过硝化、还原、纯化、精制等反应而得。这种化合物对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)的抑菌效果显著，优于土霉素等抗生素。

具体实施例：

实施例1：式1化合物的制备

(1)硫酸9-硝基土霉素素的制备将一定量的盐酸土霉素(1kg)加入到96％-98％的浓硫酸(4kg)中，温度保持在10℃以下。然后冷却溶液至低于7℃后，逐滴加入浓硝酸(浓度大于90％，0.2kg)，搅拌反应混合物，期间温度小于10℃。将反应混合物倾入温度在0-5℃的异丙醇(25L)和庚烷(4L)的混合液中，保持温度小于40℃下搅拌混悬液，待冷却混悬液至25℃以下是，离心硫酸9-硝基美他环素并用异丙醇和甲醇的混合液洗涤。在45℃下干燥得产物1。

(2)将得到的产物1溶解在甲醇(7L)和纯净水(0.1L)的混合液中。将10％钯-碳(0.03kg)催化剂加入甲醇中，通入氢气进行氢化反应至反应完全，压力小于5巴，温度小于25℃。滤除催化剂，将反应混合物倾入到异丙醇(20L)和庚烷(10L)的混合液中，冷却至0-5℃，搅拌混悬液离心产物，在40-45℃温度下真空干燥得产物2，称重0.92kg。

(3)将产物2(0.92kg)溶解在纯净水(5L)中，冷却溶液至5℃下，加入1kg的叔丁基甘氨酰氯，搅拌反应混合物并保证在温度8℃以下，至产物2反应完，将反应混合液加入到二氯甲烷(9L)和甲醇(2.3L)的混合液中，保持温度在小于10℃，用28％的氨水调节PH至7.0-7.4，分离有机相。真空蒸发有机相，加入甲醇(6L)，在20-25℃下搅拌混悬物，过滤固体并用甲醇洗涤，得湿粗品。

(4)纯化：将粗品悬浮于丙酮(3L)和甲醇(3L)的混合液中，在小于25℃下搅拌混悬物。过滤固体并用甲醇洗涤。

(5)结晶：将以上粗品溶解到甲醇(1L)和二氯甲烷(6L)的混合液中，搅拌混悬物至溶解完全，以1μm的滤筒过滤溶液，在小于20℃下真空蒸馏，得到浓稠剩余物，在小于60℃下真空干燥得到0.93kg该化合物，¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：15.02(br s，2H)，8.01(br s，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，6.92(d，J＝8.7Hz，1H)，6.02(br s，2H)，3.49(s，2H)，3.42-3.38(m，1H)，3.29(d，J＝2.7Hz，1H)，2.51(d，J＝2.7Hz，1H)，2.32-2.28(m，1H)，2.27(s，6H)，1.59(s，3H)，1.10(s，9H)；ESI-MS m/z 589.24(M+H)⁺。