[发明专利]PCL-b-PEG-b-PCL载疏水性药物聚合物囊泡及制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种两亲性嵌段共聚物载药聚合物囊泡及制备方法及应用

背景技术

囊泡是由双亲分子自组装形成的一种超分子聚集体，它们是由密闭双分子层所形成的球形的单腔室或多腔室的缔合结构，类似于细胞膜结构。囊泡作为药物载体，具有改变药物在体内的分布、防止药物降解失活、延长药物的作用时间以及降低药的毒、副作用等特性。与胶束相比，囊泡有如下特点：(1)囊泡有着很大的比表面积，可以吸附比胶束更多的反应物；(2)由双层两亲性分子构成的囊泡膜即囊泡的双层膜具有很强的刚性，可以增溶大的药物分子或酶；(3)囊泡表面电荷更多，而且电性可以通过改变组成来调节，电场更强，因此在应用方面有巨大的潜力。

聚合物囊泡(Polymersome)是由具有两亲性质的聚合物分子自组装而成的封闭的有序双分子层结构。其结构类似于脂质体，由一个水溶性内腔和双层分子膜层构成。相对于表面活性剂、脂质体等小分子囊泡，聚合物囊泡有着分子可设计性好、囊泡强度高、稳定性好、渗透性强等优点。它具有脂质体和纳米粒等微粒载药系统的主要优点，而且其体内外稳定性显著优于脂质体；其水溶性的内腔结构对水溶性药物的包封量优于纳米粒；其膜层较厚，双分子层膜间有利于包封脂溶性药物，脂溶性药物可与水溶性内腔的水溶性药物共同发挥“鸡尾酒疗法”作用；此外，通过两亲聚合物分子的选择(种类、分子量、嵌段比例、共聚物结构等)，其构建的囊泡系统的理化特性(粒径、膜厚、渗透性、载药量等)乃至体内行为更具有主观的可控制性。近几年，由于大分子自组装的飞速发展，聚合物囊泡作为一类新型的药物载体，由于其特殊的稳定性、可设计性、结构和组成的多样性，已经吸引了越来越多研究者的积极关注，成为当前分子自组装新型药物载体研究的热点。

可形成聚合物囊泡的两亲性聚合物材料主要有两类。一类为不可生物降解的聚合物，代表性的有聚环氧乙烷-聚乙基乙烯(PEO-PEE)，聚环氧乙烷-聚丁二烯(PEO-PBD)，聚丙烯酸-聚苯乙烯(PAA-PS)等；另一类为可生物降解的聚合物，代表性的主要为聚酯类如聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)，聚乙二醇-聚己内酯(PEG-PCL)和聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯(PEG-PLGA)。

此外，还有聚肽类两亲聚合物如聚丁二烯-聚谷氨酸(PBD-PG)，聚乙二醇-聚赖氨酸(PEG-PL)衍生物等。聚ε-己内酯(PCL)是一种生物相容性很好的生物可降解材料，同时也具有优良的药物通过性，可以用于体内植入材料及药物释放载体。聚乙二醇(PEG)具有独特的生物相容性和理化特性：如亲水性、能溶于水和有机溶剂、无毒性及无抗原性和免疫原性等，因而PEG在生物医药及生物技术方面得到了广泛的应用。

两亲性聚合物在水中可以自组装形成球状胶束、柱状胶束、蠕虫状胶束、聚合物囊泡等多种结构，其形成的结构取决于两亲聚合物中亲水部分与疏水部分的比例，该比例决定了两亲性聚合物的组装系数(packing parameter，p)。研究表明当1/2＜p≤1时，两亲聚合物形成囊泡。但对两亲性三嵌段共聚物PCL-b-PEG-b-PCL，目前尚无文献研究其形成囊泡。

恶性肿瘤是威胁人类健康的严重疾病，化疗药物的一般给药形式进入体内后，由于药物全身分布，毒副作用大，治疗效果不理想，因此，肿瘤治疗尤其需要靶向传释的给药系统。许多新的高分子材料和给药载体已应用于抗肿瘤药物靶向给药系统的研究之中，随着众多不同作用机制的抗肿瘤药物的发现和肿瘤治疗技术的发展需求，研究安全、高效、长效的抗肿瘤靶向给药系统越来越成为药物制剂研究的热点。聚合物囊泡对水溶性药物及脂溶性药物的载药量都较高，其表面的长链具有亲水性、柔性的特点，赋予了聚合物囊泡长循环特性，通过EPR效应，使载药囊泡有效聚集在肿瘤部位。

传统制备药物缓控释系统需要大量使用乳化剂或表面活性剂，在制备后需要采取一定的方法去除这些试剂，但不可避免地使这些试剂混杂在制备的药物缓控释系统中。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种具有生物相容性和可生物降解性、稳定性强、载药量高的PCL-b-PEG-b-PCL载疏水性药物聚合物囊泡。

本发明的第二个目的是提供一种PCL-b-PEG-b-PCL载疏水性药物聚合物囊泡的制备方法。

本发明的第三个目的是提供第二种具有生物相容性和可生物降解性、稳定性强、载药量高的PCL-b-PEG-b-PCL载疏水性药物聚合物囊泡的用途。

本发明的技术方案概述如下：

一种PCL-b-PEG-b-PCL载疏水性药物聚合物囊泡，用下述方法制成：