[发明专利]一种复合酶催化水解制备喹诺酮类羧酸中间体的方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种催化水解制备喹诺酮类羧酸中间体的方法。 

(二)背景技术

喹诺酮类抗菌药是临床上使用最广泛的抗感染药之一，由于喹诺酮类药物具有抗菌谱广、抗菌活性强、与其他抗生素无交叉耐药性等优点而成为临床联合用药的首选，成为第一大类抗菌用药。 

喹诺酮类药物的合成按照目前文献报道的方法，基本上都要经过三步反应才能得到其羧酸中间体，进而去进行水解和取代反应得到喹诺酮类药物，反应条件苛刻，水解温度高，操作成本较高，生产过程中对环境不友好。本发明即是在此背景下，对喹诺酮类药物羧酸中间体的合成方法进行研究，利用酶催化的技术，发现了一种复合酶催化水解喹诺酮类药物羧酸中间体的方法，该方法反应条件温和，对环境绿色友好。 

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题是把原来的喹诺酮酯类化合物的水解条件进行优化改进，提供一种对环境友好的复合酶催化水解喹诺酮酯类化合物制备喹诺酮类羧酸中间体的方法。 

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下： 

一种结构如式(II)所示的喹诺酮类羧酸中间体的制备方法，所述合成方法为：在含水的反应溶剂中，式(I)化合物在复合酶催化下进行 水解反应，反应完毕后经分离纯化得到如式(II)所示的喹诺酮类羧酸中间体；所述的复合酶选自下列任意几种酶的组合：①淀粉酶、②脂肪酶、③蛋白酶、④纤维素酶、⑤酯酶； 

式(I)与式(II)中： 

A为N原子或C-R₆基团，其中R₆为氢、卤素或C1～C3的烷基； 

R₁选自下列之一：氢、C₁～C₆的烷基、C₃～C₆的环烷基、C₁～C₆的烷基氧基、C₁～C₆的醇基、C₁～C₆的醚基、C₁～C₆的烷基硫基、C₁～C₆的硫醇基、C₁～C₆的硫醚基、C₁～C₆的烷胺基、C₁～C₆的羧酸基、杂环芳基、杂环芳基亚烷基、苄基、取代苄基、C₆～C₇芳基、取代芳基； 

所述的R₁与A各自独立或者R₁与A连接形成五元或六元含氮杂环结构； 

R₂选自C₁～C₃的烷基； 

R₃、R₄、R₅选自下列之一：氢、氨基、卤素或硝基。 

本发明所述的杂环芳基优选苯并吡咯基、咪唑基等；所述的杂环芳基亚烷基指杂环芳基的环上被亚烷基取代，如苯并吡咯-2-亚甲基或咪唑-2-亚甲基等；所述的取代苄基的苯环可以被羟基、硝基、C₁～C₃的烷基等一个或多个基团取代，如4-羟基苄基；所述的芳基优选为苯基；所述的取代芳基的芳环可以被卤素(如F)、羟基、硝基、C₁～C₃的烷基等一个或多个基团取代，如4-氟苯基、2，4-二氟苯基等；本发 明所述的醇基、醚基、硫醇基、硫醚基、羧酸基分别是由对应的醇、醚、硫醇、硫醚、羧酸中的烃基失去一个氢原子得到的基团。 

进一步，R₁优选为C₁～C₆的烷基，C₃～C₆的环烷基，或者为C₁～C₆的烷基氧基；R₂优选为乙基；R₃优选为氢或氨基；R₄、R₅优选为氢或卤素；A优选为CH或N原子。 

本发明中，所述的卤素优选为F。