[发明专利]一类苯基C-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对糖尿病有治疗作用的含苯基C-葡萄糖苷结构的2型钠葡萄糖共转运子(SGLT2)抑制剂及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。

背景技术

全球糖尿病患者目前大约有1.7亿左右，其中约绝大多数为II型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有二甲双胍类、磺酰脲类、胰岛素类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂类和二肽基肽酶-IV抑制剂类药物，这些药物具有良好的治疗效果，但长期治疗存在安全性问题，如：肝毒性，部分药物尚有体重增加等诸多问题。

2型钠葡萄糖共转运子(SGLT2)是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点。SGLT2主要分布在肾脏近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中，因此抑制SGLT2的就能够降低血液中葡萄糖浓度，这个方法从以往不同的途径降低了血糖水平。当SGLT2功能受阻时，尿液中将分泌更多的葡萄糖，这将有助于糖尿病患者保持正确的血糖水平。由于SGLT2抑制剂不介入葡萄糖代谢，它可以作为血糖控制主流方法的补充手段。

中国专利CN200610093189.9公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：

其中，A为O，S，NH，(CH₂)_n，n＝0-3。

中国专利CN200380110040.1公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：

其中，A为共价键，O，S，NH，(CH₂)_n，n＝1-3。

中国专利CN200480006761.2公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：

其中，X为共价键或低级亚烷基。

WO2005/012326公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：

本发明提供了一类苯基C-葡萄糖苷类衍生物作为新型的SGLT2抑制剂，这些抑制剂为进一步可以用于治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病的药物打下了基础。

发明内容

本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性，具有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐和前药酯。

本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐和前药酯的方法。

本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐和前药酯作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗糖尿病方面的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：

其中，

R¹、R²、R³、R⁴独立选自H，F，Cl，Br，I，OH，OR⁷，SR⁸，OCF₃，CF₃，CHF₂，CH₂F，C₁-C₃的烷基，含3-5个碳原子的环烷基，其中R⁷和R⁸独立选自C₁-C₃的烷基，上述烷基或者环烷基均可以被一个或多个F、Cl原子取代。

环A选自芳香性的单环和芳香性的二环，芳香性的二环中的两个环可以为并环也可以为两个独立芳香环通过共价键连接，上述所指的芳香性的单环和芳香性的二环为5-12元环并且可以被一到三个选自O、S、N的杂原子所取代。环A可以以任意可能的位置与化合物I的其它部分连接。

R⁵和R⁶的定义选自如下几种情况：

(1)R⁵＝R⁶＝F；

(2)R⁵＝R⁶＝Me；

(3)R⁵＝Me，R⁶＝OMe；

(4)R⁵＝Me，R⁶＝H；

(5)R⁵＝Me，R⁶＝F；

(6)R⁵＝F，R⁶＝H；