[发明专利]一种布洛芬药物组合物

说明书

技术领域

本发明公开了一种布洛芬的药物组合物溶液，具体的是包含布洛、精氨酸、氨丁三醇的药物组合物，属于医药领域。

背景技术

布洛芬是临床上常用的非甾体类消炎镇痛药物，化学名2-(4-异丁基苯基)丙酸，具有显著的解热、镇痛、消炎功效，主要治疗关节炎、缓解诸如感冒、痛经等引起的多种类型轻度和中度疼痛。目前应用的布洛芬主要是消旋体，已有的研究证实S-布洛芬在人体内具有药理活性，而R-布洛芬基本无效，R-布洛芬进入人体后，约有60％转换为S-布洛芬后才具有药理活性。由于S-布洛芬相比消旋的布洛芬口感较好(没有苦味)，因此在医药领域中日益受到欢迎。

由于布洛芬在水中的溶解度很低，因此制备一种易溶于水的布洛芬组合物成为一项药物行业关注的问题。尽管口服制剂通常是临床上的优先选择，但是常见的布洛芬剂型如片剂、散剂、胶囊等均存在溶出慢、吸收不完全等技术问题，另外对于一些不能、不适或不便使用口服药物患者，若能提供可注射的布洛芬，则可给这些患者提供一种新的疼痛缓解或发热治疗选择。因此注射用布洛芬组合物已经成为目前制药领域的技术热点。

已有的技术，如US5200558通过将布洛芬与不低于布洛芬用量的精氨酸制备成精氨酸布洛芬盐，但是这会导致精氨酸的用量浪费，同时生产时需要采用多余的技术工序将精氨酸分离出来；CN018237649针对上述问题进行了一定的技术改进，通过将精氨酸与布洛芬的摩尔比控制在不到1∶1，从而减少了生产步骤，但是实际应用中发现，此技术方案提供的组合物和氯化钠注射液或者葡萄糖注射液或者乳酸钠林格注射液配伍后后稳定性不佳，会迅速变浑浊并且在2小时以内就会出现可见的药物析出，给实际临床应用带来了很大困难；CN031455042公开了一种精氨酸和布洛芬的混合物，通过将二者溶解于乙醇然后蒸干乙醇获得，然而该申请依旧没有克服布洛芬精氨酸组合物溶解于氯化钠注射液或者葡萄糖注射液或者乳酸钠林格注射液稳定性不佳的问题，同时残留的乙醇会进一步加剧稳定性的降低；类似的技术方案，如CN2009100933135也制备了与CN031455042相似的复合物，同样不能解决在葡萄糖注射液或氯化钠注射液稀释后的长时间稳定性问题。

由于布洛芬溶液(注射液)布洛芬浓度较高，直接注射于人体会产生严重的注射疼痛和副反应，因此临床应用时均需稀释后进行静脉输注。通常是采用0.9％的氯化钠注射液或者5％的葡萄糖注射液或者乳酸钠林格注射液稀释至4mg/mL或者更低浓度方可给病人使用，如上所述，现有技术领域提供的布洛芬溶液虽然初步解决了布洛芬溶解度低的问题，但是其所提供的布洛芬溶液在临床应用时在氯化钠注射液、葡萄糖注射液或乳酸钠格林注射液等中的稳定性很差，通常于2小时内就会出现沉淀，临床应用非常困难。

因此，本领域依旧需要一种既解决了布洛分的水溶性问题又能在氯化钠注射液、葡萄糖注射液和乳酸钠林格注射液等环境中保持长时间稳定的注射用布洛芬组合物。

发明内容

申请人在大量试验研究中惊奇地发现，通过将氨丁三醇加入到布洛芬、精氨酸的溶液中不仅解决了布洛芬水溶性差的问题，并且所制备的组合物溶液在氯化钠注射液或葡萄糖注射液或乳酸钠林格注射液中的稳定性有了极其显著的提高，明显优于现有技术提供的布洛芬注射液在氯化钠注射液或葡萄糖注射液或乳酸钠林格注射液中的稳定性。申请人进行的实验表明，本发明组合物溶液用氯化钠注射液或葡萄糖注射液或乳酸钠林格注射液进行稀释后至少可以稳定存在12小时。

本发明的布洛芬药物组合物溶液，包含布洛芬、精氨酸、氨丁三醇。其中布洛芬、精氨酸、氨丁三醇的质量比例可以是1∶0.1-10∶0.05-5，优选的布洛芬、精氨酸、氨丁三醇的质量比例可以是1∶0.2-5∶0.1-3，更优选的布洛芬、精氨酸、氨丁三醇的质量比例可以是1∶0.5-1.5∶0.2-1。

在本发明药物组合物溶液中，所述布洛芬可以是R-布洛芬、S-布洛芬或者二者的混合物消旋布洛芬(RS-布洛芬)，尽管只有S-布洛芬在人体内具有直接的生理活性，但是本领域技术人员公知，R-布洛芬在人体内相关蛋白酶的作用下会转化为S-布洛芬，已有的大多数的布洛芬药物制剂也是采用消旋的布洛芬(R-布洛芬和S-布洛芬的混合物)，因此本发明中并不限定布洛芬的类型，无论采用何种布洛芬对映体最后在人体内所起到的药理活性都是一致的，基于生产和原料来源的考虑，本发明组合物优选采用消旋布洛芬。