[发明专利]具有抗癌活性的蒽环类抗生素简单结构类似物及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类具有抗癌活性的蒽环类抗生素简单结构类似物及制备方法。属于化学与医药技术领域。 

背景技术

柔红霉素(Daunorubicin)是上世纪60年代从天然产物中提取出来的化合物，与其结构类似的一类抗生素统称为蒽环类抗生素，它们具有强大的抗癌活性，并广泛应用于多种恶性肿瘤的临床治疗。目前临床使用的有柔红霉素(Daunorubicin)、阿霉素(Doxorubicin)、去甲柔红霉素(Carminomycin)和表柔比星(Epirubicin)等，如下所示。 

蒽环类抗生素均含有一个四元稠环系统和一个脱氧糖结构，具有强大的抗癌活性，位于最为有效的抗癌药物之列，但其在治疗过程中产生的心脏毒性如心肌病等通常是不可逆转的，并与药物累加总剂量有关。几十年来许多药物化学工作者从事于对蒽环类抗生素类似物的提取和合成，并发现了一些活性很好的蒽环类化合物，以期获得良好的治疗效果。 

发明内容

近几十年来，蒽环类抗生素及其类似物的生物活性研究和构效关系分析已经非常深入。基于这些蒽环类抗生素及其类似物的构效关系，以及稀有糖合成方法和糖基化方法探究，我们认为简化蒽环抗生素结构中母体蒽环的结构，用2-羟甲基-1，4-二羟基蒽醌取代蒽环类抗生素结构中的非糖基部分，并利用糖基多样化修饰的研究方法获得系列蒽环类抗生素简单结构类似物，是一种很有希望的开发新型药物的方法。 

2-羟甲基-1，4-二羟基蒽醌是蒽环类抗生素DNA嵌入单元——四元稠环系统的基本结构单元，是蒽环类抗生素非糖部分中失去4-甲氧基和A环侧链后的简单结构。研究表明，脱除C-4位的甲氧基后所得化合物的药物活性显著提高。而A环侧链中13-羰基在代谢过程中会被还原成羟基，该代谢产物是引起心脏毒性的原因之一。因此，为了克服以上抗生素的缺点，得到类似物更好的生物活性，我们对母体蒽环的结构和糖基部分进行修饰，寻找性能更加优越的新型抗生素药物。 

本发明的技术方案是一种具有抗癌活性的蒽环类抗生素简单结构类似物，其特征在于该化合物具有以下结构： 

其中： 

该类化合物为α和β构型，取代基Y为稀有糖或常见的糖基。 

其中： 

Y选自以下结构： 

R₁，R₂独立选自H、OH、OAc； 

R₃，R₄独立选自H、OH、OAc、CH₃、OCH₃、N₃、NH₂； 

R₅，R₆独立选自H、OH、OAc； 

R₇，R₈独立选自H、CH₃、HOCH₂、AcOCH₂； 

所述化合物及其在药学上可接受的酸或碱所形成的盐，Y是 

其中所述的化合物及其盐部分选自以下化合物： 

具有抗癌活性的蒽环类抗生素简单结构类似物IV、V、VI系列的制备方法，其特征在于有以下合成步骤： 

附图说明

图1为蒽环类抗生素分子内四元稠环系统的简化结构图。 

图2为部分化合物分别在40μM和4μM浓度下，在白血病细胞(K562细胞)中的活性数据图。 

图3为部分化合物分别在40μM和4μM浓度下，在乳腺癌细胞(MCF-7细胞)中的活性数据图。 

将1，4-二羟基蒽醌(1)8g加入200ml甲醇，在0℃条件下加入1M的氢氧化钠溶液50ml，然后在氮气保护下加入0.5M的连二亚硫酸钠溶液25ml，反应温度缓慢升至室温，搅拌过夜。在-20℃条件下加入8ml甲醛溶液，保持反应温度在-20℃4小时，然后加入400ml水稀释，再加入10ml 3％的双氧水，搅拌半小时，加入1M盐酸50ml。反应结束后，柱层析可得到化合物2，收率为30％。 

2.糖基供体I、II、III系列的合成 

1)化合物I-1和I-2的合成