[发明专利]一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁技术

说明书

技术领域

本发明涉及一种炎琥宁制备技术，特别涉及一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁技术。 

背景技术

随着传统中药提取技术的发展，提炼药材中的单一有效成分已是现代中药理论界和研究的重要课题，在CO2超临界流体萃取、超声提取、微波提纯等现代提取技术的推动影响下，穿心莲下游产品生产工艺水平的提高促使其原料药、制剂全面改观。经过多年的发展，不但从最早的片剂、胶囊剂扩展到多种释药技术生产的制剂，而且在中草药提取浸膏的基础上进行了深入的开发，从而形成了一个以穿心莲内酯为基础原料、以合成技术和高通量筛选模式生产的系列化品种。 

炎琥宁是1996年詹姆斯-安迪制药(通化)公司开发的药物。随着企业的发展，目前注射用炎琥宁已是巴里莫尔制药(通化)有限公司和阿尔贝拉制药(通化)有限公司的品种。1997年重庆药友公司的炎琥宁原料药及其注射、液粉针剂也获准生产。 

炎琥宁是从中药穿心莲叶中提取的穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐而制成的精制所得抗病毒活性药物，化学名为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐，穿心莲性寒，味苦。能清热解毒，消炎止痛。具有明显的抗炎解热作用，对病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染及急性细菌性痢疾等均有较好的疗效。现已成为全国中医 医院急诊科(室)首批必备中成药之一。 

炎琥宁毒性小、无刺激性，它对细菌内毒素引起的发热有较强的解热作用，作用迅速并且维持4h以上，它能对抗由二甲苯或组织胺所引起的毛细血管壁通透性增高，并对肾上腺素急性肺水肿有明显的对抗作用，有明显镇静作用，增加机体对病原体感染的应对能力；对流感病毒甲型、甲III型、肺炎腺病毒III、IV型，肠合胞病毒及呼吸道合胞病毒均有灭活作用。广泛用于病毒性肺炎、病毒性上呼道感染等。临床观察表明，炎琥宁除有清热解毒、抗菌消炎的作用外，与同类药物相比还具有以下四个优点：(1)不需做皮试，对抗生素过敏的患者可优先考虑；(2)制剂稳定、疗效可靠，在退热与改善症状方面作用较为迅速，可缩短病程、促进疾病痊愈，且具有免疫调节作用，特别适合用于上呼吸道感染的患儿。(3)抑菌抗病毒双重功效，纯中药制剂副作用小，成分稳定安全可靠。(4)作用迅速，平均退热时间短，体内分布迅速，消除速度快。 

近年来，利用现代技术开发的抗菌消炎中药被广泛用于临床，取得确切临床疗效的同时，还具有抗菌抗病毒双重作用，且抗菌谱广、无耐药性，避免了化药抗菌素使用过程中存在的严重缺点。穿琥宁注射液作为我国首批中医医院急症必备中成药之一，临床疗效确切，临床基础坚实。具有广阔的市场前景。 

炎琥宁为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐，钾钠离子含量的理论比值应为1∶1，但钾钠离子含量的比例很难控制，目前的市售产品均有钾高钠低或钠高钾低的现象。临床显示，若药物中钾离子过高对心脏产生激动作用，易造成心动过速等现象；若药物中钠离子过高，则对心脑血管的刺激较大，造成血压升 高现象。目前市售的炎琥宁钾钠离子几乎都不能达到严格的1∶1。我公司生产工艺经过多年的摸索，和工艺改进、创新，通过技术手段可严格控制产品的钾钠离子比例，我公司产品经过国家权威机构天津药物研究院结构确证，检测钾钠离子的比例为1∶1。 

发明内容：

本发明的目的在于提供一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁技术。 

现有炎琥宁的制备技术中主要有以下两种种合成方案 

1、溶媒结晶法 

溶媒结晶法有两种合成路线 

①为穿琥宁与NaHCO₃或Na₂CO₃为原料在常温或加热下反应，本发明以NaOH代替NaHCO₃或Na₂CO₃与穿琥宁反应，具有反应液碱性强的特点，本发明的优势在于选用碱性更强的NaOH，更有利于反应的进行，碱性越强，反应越完全，更有利于K、Na离子的平衡，但炎琥宁在强碱性条件下容易水解，因此本发明采用低温反应，降低反应温度，在低温条件下控制水解副反应的产生。 

②以穿心莲内酯为原料制备半酯，再以半酯为原料与NaHCO₃和KHCO₃反应制备炎琥宁。本发明为一步合成反应，相比现有制备技术具有反应步骤简单，成本低、反应完全等特点，而且本发明所使用的试剂、反应物用量、反应时间与现有技术有明显不同，比现有技术更简单、更合理。 

2、溶剂蒸发法 

溶剂蒸发法有两种工艺路线：