[发明专利]一种依前列醇脂质体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种依前列醇脂质体及其制备方法，本发明还涉及含有所述脂质体的剂型及其制备方法。

背景技术

依前列醇，又名前列环素(PGX)、前列腺素I₂(PGI₂)，为血管内皮细胞产生的花生四烯酸代谢产物，能抑制血小板聚集，对冠脉、全身血管和肺血管有强烈舒张作用。临床上用于不稳定型心绞痛、心肌梗死、顽固性心衰、外周血管痉挛性疾病及肺动脉高压。其抗血小板聚集作用可用于防止血栓形成。用于治疗某些心血管疾病和血液透析时(比肝素更为安全)作为抗凝剂；末梢血管病如雷诺病，用药后明显减少发作次数和发作时间；也用于血小板消耗综合征及减少血小板在体外循环中的损失等。依前列醇半衰期短，一般使用输注泵通过中心静脉导管持续输注给药。起始剂量为2ng/(kg·min)，若能耐受，继后每次可增加2ng/kg，逐渐达到所需剂量。推荐在6个月后，其平均剂量可达20至40ng/(kg·min)，而有些病人的最后剂量需要增加到200ng/(kg·min)，甚至更多。不良反应：静注速度超过每分钟10ng/kg时，可出现头痛、腹部不适、高血压等，超过20ng/kg时，可出现血压下降、心率减慢，甚至昏厥。不良反应发生率与剂量有关：静滴时不良反应有面部潮红、头痛、不安、焦虑、呕吐、腹部不适、低血压和心动过缓等。

依前列醇的化学性质不稳定，尤其是潜在的水解不稳定性使得它难以研发成稳定制剂。PGI₂-Na的乙烯基醚部分通过在碱性(pH＞8.8)条件下缓冲而在溶液中最稳定化。

国际申请PCT/US2007/002948公开了依前列醇在23℃，pH 9.3条件下10小时降解50％，因此，将其开发成稳定的制剂需首先解决依前列醇的稳定性问题。该申请中提供一种pH＞11的碱化试剂的药物组合物，在高pH条件下，依前列醇溶液在15至30℃下24至48小时仍然保持90％的依前列醇不降解。目前已上市的剂型是粉针剂Flolan(Glaxo Smith Kline)，每支冻干小瓶包含0.5mg或1.5mg依前列醇，3.76mg甘氨酸，2.93mg氯化钠和50mg甘露醇。还可加入氢氧化钠以便调节pH。另外还配有无菌稀释剂，含有94mg甘氨酸，73.5mg氯化钠，氢氧化钠(调节pH)，适量注射用水至50ml的玻璃瓶中。重新配置Flolan溶液具有10.2至10.8的pH。静脉给药的pH范围4至9，pH过高或过低都容易引起刺激性，上述溶液虽然通过调节pH值一定程度上解决了依前列醇的稳定性问题，但存在静脉给药的安全隐患。

中国专利申请CN200910093402公开了一种依前列醇脂质纳米粒及其制备方法，但所用固体脂质材料缺少注射级别，而且需要加入大量表面活性剂以提高制剂稳定性，这使得制剂毒性增加，存在安全隐患。因此，有必要研制一种稳定并且适合静脉给药的新剂型。

脂质体(Liposome)或称类脂小球、液晶微囊，是一种定向药物载体，属于靶向给药系统的一种类似微型胶囊的新剂型。1971年，英国Rymen等人开始将脂质体用作药物载体。它具有类细胞结构，进入动物体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。脂质体技术是被誉为“生物导弹”的第四代靶向给药技术，也是目前国际上最热门的制药技术。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是显著提高依前列醇的稳定性。

本发明的一个目的在于提供一种依前列醇脂质体，其中所述脂质体中依前列醇、磷脂材料的重量比为1∶4至1∶200，优选为1∶20至1∶100。

所述磷脂材料选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、甘油磷脂、氢化大豆磷脂、氢化卵磷脂、氢化甘油磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺或其组合，优选大豆磷脂，蛋黄卵磷脂。本发明上下文中，所述磷脂不包括胆固醇。

在本发明的一个实施方案中，所述磷脂为大豆磷脂。

在本发明的另一个实施方案中，所述磷脂为蛋黄卵磷脂。

在本发明的另一个实施方案中，所述磷脂为氢化卵磷脂。

优选地，在所述依前列醇脂质体中加入有助于脂质体形成的胆固醇。所述胆固醇用量按胆固醇与磷脂重量比计算，用量范围为1∶0.2至1∶20，优选为1∶1至1∶10，最优选为1∶2至1∶6。

在本发明的一个实施方案中，所述胆固醇与磷脂的重量比为1∶0.2。