[发明专利]异*唑衍生物

说明书

本发明涉及对GABA A α5受体具有亲和性和选择性的异唑衍生物、它们的生产方法、含有它们的药用组合物以及它们作为药物的用途。

具体而言，本发明涉及式(I)的异唑衍生物：

其中X、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵与下文和权利要求中定义相同。

主要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体被分为两大类：(1)GABA A受体，该受体是配体门控性离子通道超家族的成员；和(2)GABAB受体，该受体是G蛋白连接的受体家族的成员。GABA A受体复合物是一种膜结合的杂五聚体蛋白聚合物，其主要由α、β和γ亚单位组成。

目前已经克隆并测序了GABA A受体的总共21个亚单位。构建与得自哺乳动物脑细胞的天然GABA A受体在生物化学、电生理学和药理学功能上最为接近的重组GABA A受体需要三种类型的亚单位(α、β和γ)。已有很有力的证据表明苯并二氮杂结合位点位于α和γ亚单位之间。在重组GABA A受体中，α1β2γ2模拟典型的I型BzR亚型的许多效应，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2离子通道被称为II型BzR。

McNamara和Skelton在Psychobiology，21：101-108中提出，苯并二氮杂受体反相激动剂β-CCM可以增强在Morris水迷宫中的空间学习能力。但是，β-CCM和其它常规的苯并二氮杂受体反相激动剂是促惊厥剂或惊厥剂，从而妨碍了它们作为认知改善剂在人类中的应用。此外，这些化合物在GABA A受体亚单位之间没有选择性，而对GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点相对没有活性的GABA Aα5受体的部分或完全反相激动剂则可以作为药物用来增强认知而没有或具有减弱的促惊厥活性。也可以使用在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点有活性但对包含α5的亚单位选择性地起作用的GABA Aα5反相激动剂。但是，优选对GABAAα5亚单位具有选择性并且在GABA Aα1、α2和α3受体结合位点相对没有活性的GABA Aα5反相激动剂。

公开的文献确立了GABA Aα5亚单位与中枢神经系统各种疾病的治疗有关，如Neuroscience Letts.，2005，381，108-13，Neuropsychobiology，2001，43(3)，141-44，Amer.J.Med.Genetics，2004，131B，51-9，Autism 2007，11(2)：135-47，Investigacion Clinica，2007，48，529-41，Nature Neuroscience，2007，10，411-13，Neuroscience Letts.，2008，433，22-7和Cell 2008，135，549-60。

本发明的目的是式(I)化合物及其可药用盐和酯、上述化合物的制备、含有它们的药物及其生产方法以及上述化合物用于治疗或预防与GABA Aα5受体有关的疾病的用途。本发明的化合物优选为GABA Aα5反相激动剂。

本发明的化合物及其药学上可接受的盐和酯单独或者与其他药物一起用作认知改善剂，或治疗或预防急性和/或慢性的神经疾病、认知疾病、阿尔茨海默氏病、记忆障碍、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、躁郁症、孤独症、唐氏综合征、神经纤维瘤病I型、睡眠失调、日夜节律障碍、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、AIDS引起的痴呆、精神病性障碍、物质诱导的精神障碍、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐障碍、妄想性疾病、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森氏病、下肢不宁综合征、认知不足、多梗塞性痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神病症状、精神病、注意缺陷多动障碍、神经源性疼痛、中风和注意缺陷。

除特别指明外，下列定义用于说明和定义在本文中用于描述本发明时使用的各种术语的意义和范围。

无论是单独出现还是组合出现，一般术语的下列定义均适用。

本申请中使用的命名规则是基于AutoNom^TM 2000，用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化的系统。在本文中给出的化学结构是采用ISIS^TM/Draw版本2.5得到的。在本文中给出的结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放价键表明存在氢原子。