[发明专利]改善药物动力学的方法

说明书

本发明涉及通过与利托那韦共同施用来治疗HCV的改善的施用式I化合物的方法。本发明还涉及含有式I化合物和利托那韦的药物组合物。

丙型肝炎病毒(HCV)是全世界慢性肝疾病的主要病因。(Boyer，N.等人，J.Hepatol.2000 32：98-112)。世界卫生组织(WHO)估计全世界超过1.7亿人(或世界人口的约3％)感染有单链核糖核酸(RNA)HCV(G.M.Lauer和B.D.Walker，N.Engl.J.Med.2001 345：41-52)。长期感染HCV的患者中大约有五分之一最终发展为肝硬化，遭受相当高的发病率和死亡率，包括肝衰竭和肝细胞癌(T.J.Liang等人，Ann.Intern.Med.2000 132：296-305；M.W.Fried等人，N.Engl.J.Med.2002 347：975-982)。HCV感染在美国是肝移植的首要适应症(NIH Consensus Statement on Management of Hepatitis C.2002年6月10-1219(3)：146；

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14768714)。

HCV已经被归为黄病毒科(Flaviviridae)病毒家族的成员，黄病毒科病毒家族包括黄病毒属(flaviviruses)、瘟病毒属(pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在内的hapaceiviruses(Rice，C.M.，Flavivirdae：The viruses and their replication.在Fields Virology中，编者：B.N.Fields，D.M.Knipe和P.M.Howley，Lippincott-Raven出版社，费城，Pa.，第30章，931-959，1996)。HCV是一种含有大约9.4kb的正义单链RNA基因组的有包膜病毒。病毒基因组由高度保守的5’非翻译区(UTR)、编码大约3011个氨基酸的多蛋白前体的长可读框和短3’UTR组成。

HCV的遗传分析已经识别了6种主要的基因型，它们有超过30％的DNA序列不同。已经区分了30种以上的亚型。在美国，大约70％的受感染个体患有1a型和1b型感染。在亚洲，1b型是最普遍的亚型。(X.Forns和J.Bukh，Clinics in Liver Disease 1999 3：693-716；J.Bukh等人，Semin.Liv.Dis.1995 15：41-63)。不幸的是，1型感染对治疗的耐受性比2型或3型基因型更强(N.N.Zein，Clin.Microbiol.Rev.，2000 13：223-235)。

HCV基因组编码3010-3033个氨基酸的多蛋白(Q.L.Choo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1991 88：2451-2455；N.Kato等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1990 87：9524-9528；A.Takamizawa等人，J.Virol.1991 65：1105-1113)。病毒结构蛋白包括一种核壳核心蛋白(C)和两种包膜糖蛋白E1和E2。HCV还编码两种蛋白酶，一种是NS2-NS3区编码的依赖锌的金属蛋白酶，另一种是在NS3区中编码的丝氨酸蛋白酶。HCV NS3蛋白酶是帮助加工大部分病毒酶的丝氨酸蛋白酶，因此被认为对病毒复制和感染是必需的。将前体多蛋白的特定区域裂解为成熟肽需要这些蛋白酶。非结构蛋白5(NS5B)的羧基部分含有RNA依赖性RNA聚合酶。

目前被批准可用于治疗HCV感染的疗法的数量是有限的。已经对新的和现有的治疗HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶活性的治疗手段进行了综述：R.G.Gish，Sem.Liver.Dis.，1999 19：5；Di Besceglie，A.M.和Bacon，B.R.，Scientific American，1999年10月80-85；G.Lake-Bakaar，Curr.Drug Targ.Infect.Dis.2003 3(3)：247-253；P.Hoffmann等人，Exp.Opin.Ther.Patents 2003 13(11)：1707-1723；M.P.Walker等人，Exp.Opin.Investing.Drug 2003 12(8)：1269-1280；S.-L.Tan等人，Nature Rev.Drug Discov.20021：867-881；J.Z.Wu和Z.Hong，Curr.Drug Targ-Infect.Dis.20033(3)：207-219。