[发明专利]包含甾体[3，2-C]吡唑衍生物和第二药物活性化合物的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗呼吸系统疾病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘)的两种或多种药物活性物质的组合。

背景技术

肺的本质功能要求一种脆弱的结构广泛暴露于包括污染物、微生物、变应原(allergen)和致癌物在内的环境中。起因于生活方式选择和遗传组成的相互作用的宿主因素影响了对这种暴露的响应。对肺的伤害或者感染能够产生广泛的呼吸系统的疾病(或者呼吸疾病)。这些疾病中的多种具有巨大的公共卫生重要性。呼吸系统疾病包括急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、职业性肺部疾病、肺癌、结核、纤维化、尘肺(pneumoconiosis)、肺炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。

最常见的呼吸系统疾病是哮喘。哮喘一般定义为气道的炎性病症，其临床症状是由间歇性气流阻塞引起的。其临床特征为喘鸣(wheezing)、呼吸困难和咳嗽的发作。它是一种慢性衰竭性病症，其患病率和严重性似乎一直在增加。据估计在发达国家的人口中，15％的儿童和5％的成人患有哮喘。因此，治疗应当针对控制症状，以便正常的生活成为可能，与此同时为治疗根本性炎症提供基础。

COPD是表示一大类能够干扰正常呼吸的肺病的术语。目前的临床准则将COPD定义为以不完全可逆的气流受限(airflow limitation)为特征的病症。气流受限通常既是进行性的，又与肺对有毒颗粒和气体的异常炎性响应有关。这类颗粒和气体的最重要贡献来源至少在西方世界是吸烟。COPD患者具有多种症状，包括咳嗽、呼吸短促和痰生成过多；这类症状来源于大量细胞区室(包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞和上皮细胞)的功能障碍。COPD涵盖的两种最重要的病症是慢性支气管炎和肺气肿。

慢性支气管炎是支气管的长期炎症，导致粘液生成增加以及其它变化。患者的症状为咳嗽和咳痰。慢性支气管炎能够引起更频繁和更严重的呼吸系统感染、支气管变窄和堵塞、呼吸困难和能力丧失。

肺气肿是影响肺泡和/或者最小支气管末梢的慢性肺疾病。肺丧失其弹性，因此肺的这些区域变得肿大。这些肿大的区域困住陈腐的气体，不会有效地与新鲜空气交换。这导致呼吸困难，并且可能导致对血液的供氧不足。肺气肿患者的主要症状是呼吸短促。

用于治疗呼吸系统疾病的治疗药物包括皮质激素。皮质激素(也称为糖皮质类固醇或糖皮质激素)是有力的抗炎药。尽管它们作用的确切机理不清楚，但皮质激素治疗的最后结果是炎症细胞的数目、活性和进入支气管粘膜下层(bronchial submucosa)的运动性降低，导致降低的气道反应性。皮质激素还可引起支气管上皮衬层脱落(shedding of bronchial epithelial lining)减少、血管渗透性减少和粘液分泌的减少。尽管糖皮质激素治疗能够产生重要的益处，不过这些成分的功效经常远远不能令人满意，特别是在治疗COPD中。而且，尽管类固醇的使用可以引起治疗效果，不过期望的是能够使用低剂量的类固醇，以最小化可能与常规给药有关的不期望的副作用的发生和严重性。最近的研究也已经突出了患有呼吸系统疾病的患者中类固醇耐药性获得的问题。例如，已经发现患有哮喘的吸烟者对短期吸入的皮质激素疗法不敏感，但是吸烟者与非吸烟者之间的响应差异似乎因高剂量吸入的皮质激素而减小(Tomlinson et al.，Thorax 2005；60：282-287)。

用于治疗呼吸系统疾病的另一类治疗药物是支气管扩张剂。支气管扩张剂可用于通过放松支气管平滑肌、降低气道阻塞、降低肺充气过度和降低呼吸短促来减轻呼吸系统疾病的症状。在临床使用的支气管扩张剂包括β₂肾上腺素受体激动剂、毒蕈碱性受体拮抗剂和甲基黄嘌呤(methylxanthine)。支气管扩张剂主要针对症状缓解开处方，它们并未被视为可改变呼吸系统疾病的固有历史。

可以获得包含β₂肾上腺素受体激动剂和皮质激素的组合产品。一种这样的产品是布地奈德和富马酸福莫特罗二水合物(由AstraZeneca以的商标上市)的组合，已经证明其对控制哮喘和COPD有效，并改善了很多患者的生活质量。

考虑到呼吸系统疾病诸如哮喘和COPD的复杂性，任何一种调节剂可以单独地令人满意地治疗呼吸系统疾病是不太可能的。尽管已知的使用β₂肾上腺素受体激动剂和皮质激素的组合治疗产生了显著性的患者方面的益处，但仍然存在对呼吸系统疾病诸如哮喘和COPD的新疗法特别是具有减轻疾病潜力的疗法的医药需要。

发明内容