[发明专利]组合物用于治疗粘膜炎的用途

说明书

发明领域

本发明涉及一种用于治疗或预防粘膜炎的药物组合物。本发明还涉及一种治疗或预防粘膜炎的方法。

背景

粘膜炎是消化道内层的粘膜的疼痛炎症和溃疡的医学术语。粘膜炎常常作为治疗癌症的化疗和放射治疗的副作用出现。粘膜炎可发生在身体内存在粘膜的任意地方，但最为常见的是在胃肠道和口腔中。口腔粘膜炎是指发生在口中的炎症和溃疡，且一般和经常为使人虚弱的癌症治疗的副作用。根据WHO等级，口腔粘膜炎大体分为1-4级，4级是最严重的。在3级口腔粘膜炎中，患者不能吃固体食物，且在4级中，患者还不能饮用液体。

口腔粘膜炎和胃肠道粘膜炎可影响高达100％的经受高剂量化疗和造血干细胞移植(HSCT)的患者，80％的接受放射治疗的具有头部和颈部恶性肿瘤的患者，及大范围的接受化疗的患者。消化道粘膜炎增加了死亡率和发病率，并导致医疗费用的增加。

对于大多数的癌症治疗来说，大约5-15％的患者患上粘膜炎。然而，使用5-氟尿嘧啶(5-FU)，高达40％的患者患上粘膜炎，且10-15％的患者患上3-4级口腔粘膜炎。在超过20％的患者中，伊立替康与严重的GI(胃肠道)粘膜炎有关。75-85％的骨髓移植接受者经历了粘膜炎，其中口腔粘膜炎是最常见和最使人虚弱的，尤其是在使用美法仑时。

对头部和颈部的放射治疗或对骨盆或腹部的放射治疗分别与3级和4级口腔粘膜炎或GI粘膜炎有关，常常超过50％的患者。在经受头部和颈部放射治疗的患者中，疼痛和降低的口腔功能在治疗结束后可持续很久。在大多数试验中，对于超过70％的患者，分次放射剂量增加了粘膜炎的风险。在接受全身照射的HSCT接受者中，口腔粘膜炎是尤为严重的，且持续很久。

目前粘膜炎的治疗主要是支持性的。口腔卫生是治疗的主要依靠；鼓励患者每4个小时和睡前清洁其口腔，如果粘膜炎变得更为严重，要更经常清洁其口腔。水溶性的胶状物可用于润滑口腔。盐漱口剂可缓解疼痛并使食物颗粒保持清洁以避免感染。药用漱口剂诸如葡萄糖酸氯己定和粘性利多卡因可用于缓解疼痛。帕利夫明(Palifermin)是一种已显示出增强上皮细胞增殖、分化与迁移的人KGF(角质形成细胞生长因子)。已报道了实验性疗法，包括细胞因子和其它炎症的改性剂(例如IL-1，IL-11与TGF-β3)、氨基酸补充(例如谷氨酰胺)、维生素、集落刺激因子、冷冻疗法与激光疗法的使用。口腔粘膜炎的疼痛的症状缓解可由屏障保护剂如浓缩的口腔凝胶产品(例如GELCLAIR(TM))来提供。CAPHOSOL(TM)是一种已显示出预防和治疗由放射和高剂量化疗所引起的口腔粘膜炎的口腔清洗剂。很多屏障保护剂的问题是可能需要非常频繁的使用，通常每天多达4-10次。

疮或溃疡可被病毒、细菌或真菌感染。疼痛与味知觉丧失使得进食更加困难，这导致体重减轻。溃疡可作为局部感染的部位和口腔菌群的进入门户，在某些情况下，可引起败血症(尤其是在免疫抑制的患者中)。接受化疗的所有患者中大约一半发展成如此严重的口腔粘膜炎以致变成剂量限制的，使得必须变更患者的癌症治疗，危及预后。因此，用于预防和治疗粘膜炎的改进方法的迫切需求依然存在。

发明描述

本发明的一个目的在于提供一种局部药物组合物，当向患有粘膜炎的患者施用时，局部药物组合物缓解粘膜炎的症状。

本发明的又一个目的在于提供一种局部药物组合物，当向患有粘膜炎或具有发展成粘膜炎的风险的患者施用时，局部药物组合物防止粘膜炎的恶化或发展。

本发明的另外的目的在于提供一种用于治疗或预防粘膜炎的局部药物组合物，其提供持续的作用，因此减少所需的施用频率。

本发明的另一个目的在于提供一种用于预防粘膜炎的局部药物组合物，该组合物使得在患者的癌症治疗中能够使用更高剂量的化疗、放射治疗和/或干细胞治疗，而不引起患者更多的痛苦。

依据本公开内容而对于本领域的技术人员将变得明显的上述目的以及另外的目的是通过本发明的各个方面来实现的。

在其中的第一方面，本发明提供了一种用于治疗哺乳动物受治疗者中的粘膜炎的组合物，该组合物含有壳聚糖与带负电荷的多糖的离子复合物，带负电荷的多糖选自由肝素、硫酸乙酰肝素和硫酸葡聚糖组成的组。

当带负电荷的多糖的溶液与壳聚糖的溶液混合时，离子复合物立即形成并沉淀。在这种复合物中，壳聚糖保护带负电荷的多糖免受体内的酶促降解，并因此大大地延长了带负电荷的多糖的半衰期和有益作用。

本文所公开的治疗粘膜炎的组合物、方法及用途通常可应用于哺乳动物受治疗者，且尤其可应用于人类受治疗者。