[发明专利]用于制备N-取代的吡啶*化合物的方法和物质

说明书

发明背景

本发明涉及通过使用N-杂芳基取代的吡啶(Zincke盐)并使它与亲核的胺反应、用于合成N-取代的吡啶化合物的方法。在这种反应中，Zincke盐的吡啶环与胺反应，胺诱导环开放和随后的环闭合，从而胺的氮变为N-取代的吡啶环的一部分。优选地，所述胺是伯胺。还公开了新的嘌呤-取代的吡啶基化合物，例如，其可以在上述反应中使用。

例如，在药物设计中，或作为有机合成的一般中间物，特别是在天然产物合成中，吡啶化合物是特别令人感兴趣的(Cheng，W.-C.et al.，Organic Preparations and Procedures International 34(2002)585-608)。

某些取代的吡啶化合物分别在NAD或NAD类似物的合成中具有大的功用(Walt，D.R.et al.，Journal of the American Chemical Society 106(1984)234-239；WO 2007/012494；DE 10 2006 035 020；Hockova，D.et al.，Collection of Czechoslovak Chemical Communications 61(1996)1538-1548)。

某些杂芳基取代的吡啶化合物是已知的(Bredereck，H.et al.，Angewandte Chemie 72(1960)708)并已经研究了例如溶剂化显色现象(Masternak，A.et al.，Journal of Physical Chemistry A 109(2005)759-766)。

具有羧基吡啶作为离去基团的三嗪基活性染料作为用于棉花显色的染料是已知的(Sugimoto，T.，Journal of the Society of Dyers and Colourists 108(1992)497-500)。在这种情况下，吡啶部分作为离去基团起作用，此时三嗪基染料在染色过程期间与亲核体反应。带有环开放的Zincke样的途径将不会引起染料的固定。因而，在棉花的染色中使用的杂芳基取代的吡啶被认为在Zincke反应中不是有用的。

在取代的吡啶化合物的生产中标准的合成路线是通过吡啶衍生物的烷基化。然而，这种反应仅在使用伯烷基卤化物时是方便的。当使用仲或叔烷基卤化物时，作为不需要的副反应发生消除，产量一般是低的。此外，当使用具有附着到不对称碳原子的卤素原子的烷基卤化物进行烷基化时，在亲核置换反应期间可能发生外消旋作用。

通过使用“Zincke反应”克服了所有这些限制，它是基于Zincke盐与烷基或芳基胺类的反应。Zincke盐是活化的吡啶盐，其能够与伯胺(R-NH2)反应。在这种反应中，环开放被诱导，其随后是对R取代的吡啶化合物的环闭合。Zincke反应还可以用肼、羟基胺、羧基或磺酸酰肼来进行。这些类型的Zincke反应在溶液中使用和用于固相有机合成(Eda，M.et al.，J.Org.Chem.65(2000)5131-5135)。

在本领域中，制备期望的Zincke盐的主要途径是通过使吡啶化合物与2，4二硝基卤苯，优选地与2，4二硝基氯苯和2，4二硝基溴苯反应。

根据现有技术过程的上述描述显而易见的是，当前使用的活化试剂要么是有毒、爆炸性的，要么是危险的，因而限于小规模的研究应用。存在着各个方向的尝试来以环境友好的方式进行Zincke反应，例如，通过使用微波辅助的合成。然而这种尝试仍然依靠爆炸性的二硝基苯基化合物，不可能扩大这种方法而不耗费昂贵的预防措施(Vianna，G.H.R.et al.，Letters in Organic Chemistry 5(2008)396-398)。

因而非常需要改进N-取代的吡啶化合物的合成，例如，通过避免危险的活化试剂。新的较低危险的活化试剂应当容许更安全的生产操作，容许在更大得多的规模下更容易的、更低风险的以及更有效的这样的化合物的生产。

发明概述