[发明专利]取代的四唑-1-基-苯氧基甲基-噻唑-2-基-哌啶基-嘧啶盐

说明书

技术领域

提供5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的结晶盐，其组合物，它们的制备的方法和它们的使用方法。

背景技术

WO 2008/083238公开5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶及其用于治疗糖尿病和代谢紊乱的用途。PCT/US2009/038847公开甲醛化合物的用途，所述甲醛化合物包括联合二肽肽酶IV(DPP IV)抑制剂治疗的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。对于改善的治疗存在需求，所述治疗用于与糖尿病和代谢紊乱相关的疾病的治疗。

发明概述

在一个实施方案中，本发明提供5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的结晶盐，选自苯磺酸盐，樟脑磺酸盐，乙磺酸盐，HBr，HCl，甲磺酸盐，硫酸盐，和甲苯磺酸盐。

在另一实施方案中，提供5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶HCl盐的多晶(形态1和形态2)。

在其它实施方案中，提供用于制备本文所述结晶盐或多晶的方法。

在其它实施方案中，提供包含本文所述结晶盐或多晶和药学上可接受的载体的组合物。

在其它实施方案中，提供将本文所述结晶盐或多晶用于治疗选自I型糖尿病，II型糖尿病和代谢综合征的方法，以及在这些药物的制备中它们的用途。

在其它实施方案中，提供本文所述结晶盐或多晶的用途的方法，以及在这些药物的制备中它们的用途，所述结晶盐或多晶用于刺激胰岛素生产、刺激葡萄糖-依赖性胰岛素分泌、降低血糖、或降低血甘油三酯水平的一种或多种。

在其它实施方案中，提供联合治疗有效量的DPP IV抑制剂治疗的本文所述结晶盐或多晶的用途的方法。

本发明的这些和其它方面进一步描述在下面文本中。

附图简述

图1显示HCl盐形式I的X-射线粉末图。

图2显示HCl盐形式I的DSC温谱图。

图3显示HCl盐形式I的TGA温谱图。

图4显示HCl盐形式I的拉曼(Raman)光谱。

图5显示HCl盐形式II的X-射线粉末图。

图6显示HCl盐形式II的DSC温谱图。

图7显示HCl盐形式II的TGA温谱图。

图8显示苯磺酸盐的DSC和TGA温谱图的叠加(overlay)。

图9显示樟脑磺酸盐的DSC和TGA温谱图的叠加。

图10显示乙磺酸盐的DSC和TGA温谱图的叠加。

图11显示HBr盐的DSC和TGA温谱图的叠加。

图12显示甲磺酸盐的DSC和TGA温谱图的叠加。

图13显示硫酸盐的DSC和TGA温谱图的叠加。

图14显示甲苯磺酸盐的DSC和TGA温谱图的叠加。

图15显示苯磺酸盐的X-射线粉末图。

图16显示樟脑磺酸盐的X-射线粉末图。

图17显示乙磺酸盐的X-射线粉末图。

图18显示HBr盐的X-射线粉末图。

图19显示甲磺酸盐的X-射线粉末图。

图20显示硫酸盐的X-射线粉末图。

图21显示甲苯磺酸盐的X-射线粉末图。

图22显示HCl盐的X-射线粉末图(图O)。

图23显示在200mg/kg的单次口服给药后，在雄性SD大鼠中微粒化的MBX-2982游离-碱，HCl形式I和II，以及甲磺酸盐和甲苯磺酸盐的平均血浆浓度对比时间。

发明详述

在该说明书和在上面的权利要求中，除非另有说明，为大量术语提供参照，将所述术语定义为具有下面意思。

缩略语

XRPD(X-射线粉末衍射)；DSC(差示扫描量热法)；TGA(热重量分析)；苯磺酸盐(苯磺酸盐)；樟脑磺酸盐(樟脑磺酸盐)；乙磺酸盐(乙磺酸盐)；甲磺酸盐(甲磺酸盐)；甲苯磺酸盐(p-甲苯磺酸盐)；丙酮((CH₃)₂CO)；RH(相对湿度)。