[发明专利]生物相容性组合物及由其聚合的材料用于抑制血管生成的应用

说明书

本发明涉及一种基于可交联的亲水性聚合物的生物相容性组合物及由其聚合的材料用于抑制和/或预防血管生成的应用。

血管生成是指新的血管结构的形成，所述结构具有内皮细胞内壁并具有平滑肌细胞和周细胞。血管生成不仅对于生理过程诸如在胚胎发育和伤口愈合中，还对于病理过程诸如在多发性关节炎和肿瘤生长中，起到非常大的作用。

在研究和文献中，曾经且目前仍部分使用三个不同的概念用于血管的新形成——血管发生、血管生成和动脉发生——其中，目前采用血管生成这一概念作为所有形式新血管形成的总概念，因为这三种所述形式的范围难以区分，并且根本原理是一致的。

血管生成是一个复杂的过程，其中构成血管壁所必须的内皮细胞、周细胞和平滑肌细胞通过不同的血管生成生长因子，例如通过成纤维细胞生长因子(FGF)和/或血管内皮生长因子(VEGF)激活。新的毛细血管通过已存在于相关组织中的内皮细胞的增殖和迁移产生。

血管生成具有重要的生物学和医药学意义，在此，血管生成的两种治疗应用区分为促血管生成的治疗和抗血管生成或非血管生成的治疗。

在前一种治疗中应当刺激形成新血管，特别是通过使用和给药生长因子，像是例如对动脉硬化，特别是冠心病和外周阻塞疾病的治疗。

而抗血管生成或非血管生成的治疗特别在必须阻止或不希望形成新血管的情况下使用，例如在肿瘤治疗中，因为实体瘤依赖于向其提供氧和养分的共生毛细血管网络。相应地，抗血管生成疗法尝试减少/阻隔肿瘤的血管供应，由此减少/阻隔对肿瘤的供血。因此，在现有技术中，为了进行肿瘤的抗血管生成治疗，使用例如中和VEGF的单克隆抗体。

在其他疾病例如克隆氏症、银屑病和类风湿性关节炎中，不受阻的血管生成也有重要作用，因为通过新形成的血管，用于发炎的细胞群的连续流到达身体中的感染部位。与血管生成有直接关系的病症和疾病的概述可以在例如Polverini的著作《Angiogenesis in health and Disease：Insights into Basic Mechanisms and Therapeutic Opportunities》，Journal of Dental Education，(2002)Vo1.66，962-975中的表1中找到。

此外，对于可植入的医疗装置/植入物，例如应当用以替代受损组织的植入物，或是安置到特定器官中用以支撑其壁的支架/斯滕特移植物，通常对于持久成功使用的前提条件是，要求它们在其植入位置不促进形成新的血管，而尽可能的被中性和惰性地填入包围它们的组织中，在那里，它们还有可能被再吸收。对于医学植入物来说，在这些情况下会产生巨大的危险，即内皮细胞粘连在植入物上并由此启动新血管形成机制。由此能够产生不希望的副作用，例如植入了所述装置的组织的肿胀和增生，直至导致出现肿瘤生长。

为了防止出现这种情况，在现有技术中，通常对将植入装置用抗血管生成的(并且还消炎的)活性成分涂覆，例如抗体(如抗VEGF抗体)、视黄酸及其衍生物、苏拉明、金属蛋白酶-1-和金属蛋白酶-2-抑制剂、埃坡霉素、秋水仙碱、长春花碱、紫杉醇等等，其应当抑制内皮细胞粘连到所述装置上和可由此引发的新血管形成。

但是这类涂覆的装置/植入物存在缺点，一方面，由于附加涂覆步骤而导致生产成本增高，另一方面，覆层的抗血管生成或无血管生成效果依赖于设置覆层及活性成分的质量/数量，还依赖于覆层的耐久性。此外，过去的事实证明，涂覆植入物本身不能够完全阻止内皮细胞的粘连。此外，覆层经常导致在接受治疗的患者体内产生副作用，这些副作用不仅影响每个手术的成效，还能够造成整体健康受损。

因此，对于能够克服现有技术缺陷的、而且——同时具有出色的生物相容性的——使用起来有效的以及制造成本低廉的医学植入物的供应，目前仍存在巨大的需求。

在所述技术背景下，本发明的目的在于，提供一种用于医学植入物的制品，所述制品不激活或不导致新血管形成，并且抑制内皮细胞的粘连。

根据本发明，通过应用一种生物相容性的组合物达到上述目的，所述组合物基于亲水性聚合物并能够聚合为水凝胶形成材料，其中亲水性聚合物为可交联的血清白蛋白或可交联的血清蛋白，用于抑制和/或预防血管生成或内皮细胞增殖。

此外本发明还涉及所述生物相容性组合物的应用，用于对植入物进行涂覆和表面改性，所述植入物由另一种与从上述组合物出发聚合得到的材料不同的材料构成。

上述目的进一步通过应用一种聚合的、水凝胶形成材料解决，所述材料通过聚合基于血清白蛋白或血清蛋白的组合物得到，用于抑制和/或预防血管生成或内皮细胞增殖。