[发明专利]抗癌剂感受性的判定方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于判定作为对象的患者的癌对于欲使用的抗癌剂是否具有治疗反应性的抗癌剂感受性判定标记及其应用。

背景技术

抗癌剂，有烷基化剂、铂制剂、代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、抗癌性植物生物碱等种类。这些抗癌剂中，根据癌的种类不同，有时显示效果，有时不显示效果。但是，已知即使是认为有效的种类的癌，也因各个患者而异有时显示效果，有时不显示效果。这种抗癌剂对于各个患者的癌是否显示效果称为抗癌剂感受性。

盐酸伊立替康(CPT-11)是日本开发的具有I型拓扑异构酶(Topoisomerase I)抑制作用机理的抗癌剂。在日本，CPT-11作为对非小细胞肺癌、小细胞肺癌、宫颈癌、卵巢癌的有效药剂而在1994年1月得到认可，并在1995年7月认可其适用于胃癌、结肠-直肠癌、乳腺癌、鳞状细胞癌、恶性淋巴瘤。CPT-11特别是在大肠癌领域作为多剂并用疗法的一线药物(First line drug)或者二线药物(second line drug)占据了世界标准治疗用药的位置，其有用性得到认可(非专利文献1～6)。

对晚期-转移大肠癌的化学疗法，通过并用二十世纪90年代登场的CPT-11、奥沙利铂等关键药物(key drug)和当时作为大肠癌治疗的中心药剂的氟尿嘧啶(5-FU)为中心的氟化嘧啶制剂，能够戏剧般的改善以生存率为基础的临床成绩，但是现状是奏效率大约只有50％左右，冒着很重的副作用这样的高风险投与抗癌剂的患者，有一半是无效的，确立判别个体的治疗反应性(反应-无反应)的抗癌剂感受性预测标记是当务之急。

CPT-11虽然自身具有抗肿瘤活性，但在体内通过羧酸酯酶(Carboxyl esterase)活化，转换为抗肿瘤活性比CPT-11强大约100～数千倍的7-乙基-10-羟基喜树碱(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin，SN-38)。据认为CPT-11和SN-38同时在体内存在，呈现抗肿瘤效果。SN-38在肝细胞内通过UDP-葡萄糖醛酸基转移酶(UGT：UDP-glucuronosyl transferase)接受葡萄糖醛酸化，成为没有细胞毒性的葡萄糖醛酸化的SN-38(SN-38G)，主要排泄至胆汁中而向肠道移动，其后，排泄到粪便中。排泄到肠道的一部分SN-38G通过肠内细菌所具有的β-葡萄醣醛酸酶脱去葡萄糖醛酸，再次成为活性型SN-38，并经由通过肠道上皮的转运蛋白再吸收而进行肠肝循环、通过肠上皮细胞内的UGT进行葡萄糖醛酸化等步骤而被代谢、排泄(非专利文献7)。此时，认为SN-38损害肠道粘膜，诱发腹泻。此外，还会对细胞分裂活跃的骨髓产生影响，引起红细胞减少、白细胞减少、血小板减少。

严重的腹泻、嗜中性粒细胞减少症等副作用，UGT1A1遗传多态性所带来的SN-38体内暴露量的变化显示为一个原因。但是，涉及治疗效果，由于从作为前药的CPT-11向活性代谢物SN-38的转换和其解毒、在肠道循环过程中SN-38的再生成、CPT-11自身的代谢和从代谢物生成SN-38的所谓体内动态的复杂性，此外，由于抗肿瘤效果多受肿瘤方面的主要原因所决定，因此，还没有通过药物动态能够预测治疗效果的报告。还有报告，末梢血单核球细胞的羧酸酯酶mRNA表达量与SN-38和SN-38G的AUC比相关，但是与肿瘤缩小效果不相关(非专利文献8)。

作为CPT-11感受性或耐性相关的肿瘤方面的因子，报告有作为SN-38的标的的I型拓扑异构酶(Topoisomerase I)有无突变及表达量、参与从CPT-11向SN-38转换的羧酸酯酶活性(非专利文献9)、影响CPT-11、SN-38的细胞内蓄积量的转运蛋白(multidrug resistance protein(MRP)-1、MRP-2、Breast cancer resistant protein(BCRP)/ABCG2)的参与，其他，有关于细胞增殖抗原Ki-67、癌抑制基因p53等与使用CPT-11治疗的反应性的关联的研究。最近，在体外(in vitro)，试着通过组合抗癌剂感受性数据和微阵列数据来系统地预测抗癌剂感受性，研究了喜树碱类的托泊替康(非专利文献10)。在临床研究中，最近报告了具有抗细胞凋亡作用的金属蛋白酶1组织抑制剂(Tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)的血浆中水平，与对转移结肠-直肠癌的CPT-11+5-FU并用疗法的临床预后的相关有显著性(非专利文献11)。