[发明专利]奈韦拉平的多晶型形式及其制备

权利要求书

1.组合物，其包含奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）。

2.根据权利要求1的组合物，其中所述奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）显示出包含至少一个在大约7.1°至7.5°2θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。

3.根据权利要求1或权利要求2的组合物，其中奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）显示出具有介于70摄氏度和100摄氏度之间的范围内的起始温度的差示扫描量热法的放热转变。

4.根据权利要求1至3中任一项的组合物，其中奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）显示出如图2中图示的直到200摄氏度时少于2％的重量损失的导数热重分析轨迹。

5.根据权利要求1至4中任一项的组合物，其中奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）具有如下计算的X射线衍射谱图：7.14、11.37、12.19、13.05、13.92、14.31、15.18、18.50、18.96、19.15、19.86、20.45、21.50、22.65、23.03、23.53、23.83、24.43、24.73、25.20、25.91、26.99、27.59、28.04、28.86、32.25、35.09、36.18、37.00、37.40、38.46、38.80±2度2θ。

6.根据权利要求1的组合物，其中奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）具有如下的实验X射线衍射谱图：7.52、11.71、12.65、13.49、14.29、14.61、15.49、17.22、17.68、18.80、19.48、20.13、20.78、21.64、21.75、23.07、23.34、23.85、24.64、25.46、26.01、26.92、27.36、27.90、28.54、28.96、29.28、30.17、31.25、32.64、33.35、34.09、34.35、34.80、35.62、36.34、37.17、37.75、38.55度2θ。

7.根据权利要求1至6中任一项的组合物，其中奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）为微粒形式，并且其中该微粒具有小于125μm的平均最大直径。

8.根据权利要求1至7中任一项的组合物，其具有基本上如图12中图示的晶体结构。

9.生产奈韦拉平的微粒状无水非溶剂化形式（I型）的方法，其包括如下步骤：制备无水非溶剂化奈韦拉平（I型）在溶剂中的溶液；降低该溶液的温度以使溶液中的奈韦拉平结晶为奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）；使奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）与所述溶剂分开；并且使奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）转化为微粒状无水非溶剂化的奈韦拉平（I型）。

10.根据权利要求9的方法，其中所述溶剂是以甲醇的形式存在。

11.根据权利要求10的方法，其中所述制备无水非溶剂化奈韦拉平（I型）在甲醇中的溶液的步骤包括将甲醇的温度升高至低于甲醇沸点10摄氏度以内的进一步的步骤。

12.根据权利要求11的方法，其中所述降低溶液温度的步骤包括以每小时至少50摄氏度的速率降低温度的步骤。

13.根据权利要求12的方法，其中所述降低溶液温度的步骤包括在降低温度的同时搅拌溶液，提供亚稳定非溶剂化晶型（IV型）的进一步的步骤。

14.根据权利要求10至13中任一项的方法，其中所述使奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）与甲醇溶剂分开的步骤包括通过从奈韦拉平中沥干甲醇并使所有残留甲醇蒸发来除去甲醇的步骤。

15.根据权利要求14的方法，其中所述使亚稳定非溶剂化晶型（IV型）转化为微粒状无水非溶剂化奈韦拉平（I型）的步骤包括使亚稳定非溶剂化晶型IV在除去甲醇时自发地崩解以形成具有小于125μm的最大平均粒径的粉末的进一步的步骤。

16.根据权利要求9至15中任一项的方法制备的奈韦拉平的微粒状无水非溶剂化形式（I型）。