[发明专利]奈韦拉平的多晶型形式及其制备

说明书

发明简介和背景

本发明涉及一种成分的新的多晶型形式。尤其是，本发明涉及11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2',3'-e][1,4]二氮杂-6-酮或奈韦拉平的新的多晶型形式（IV型）。本发明进一步涉及生产奈韦拉平的微粒状无水非溶剂化形式的方法。

奈韦拉平是用于治疗HIV-1（人类免疫缺陷病毒1型）感染和AIDS的熟知的抗逆转录病毒药物。它是非核苷类逆转录酶抑制剂且特定地抑制HIV-1逆转录酶。结构上讲，奈韦拉平是二吡啶并二氮杂酮化学类化合物的成员。

奈韦拉平目前可以两种剂型获得，即片剂（无水形式）和悬浮液（半水合形式）。商业上可获得的奈韦拉平的平均粒径通常大于50μm并且典型地为125μm。

无水的奈韦拉平是指奈韦拉平的已知的非溶剂化/非水合的形式，其目前商业上可获得并且描述于美国专利5366972中。出于本申请的目的，该形式将被称为奈韦拉平的多晶型的最初“I型”。奈韦拉平晶型II和晶型III在美国专利申请US 20050059653A1和US20060183738A1中均有描述。

商业上可获得的非溶剂化/非水合的奈韦拉平（I型）的制备中发现的第一种不利之处在于原料的平均粒径相对太大。因此不得不碾磨或研磨原料以获得允许用于加工和处理的优选的粒径。通常这意味着将平均粒径减小至125μm或更小。

与碾磨或研磨处理有关的不利之处在于，所述处理产生热量，这可能负面地影响热敏感的物质。另一不利之处在于，所述处理增加了固体奈韦拉平微粒中的高能量位点的数目并且该因素可能负面地影响奈韦拉平终产品的稳定性。

碾磨或研磨处理的另外的不利之处在于，设备、安装、运行和操作成本相对高。

碾磨或研磨处理的又一种不利之处在于在处理期间损失一些非常细的微粒的奈韦拉平，因此降低收率和在生产设备之内产生过量的粉尘。

碾磨或研磨处理的再一种不利之处在于经研磨或碾磨的奈韦拉平的粒径分布在相对宽的范围内变化，负面地影响堆积性能、流动性和化合物用于处理和配制成剂型的特性。

发明目的

本发明的一个目的是提供新型（IV型）奈韦拉平。本发明的另一个目的是提供生产奈韦拉平的微粒状无水非溶剂化形式（I型）的方法。本发明的再一个目的是提供依照这样的方法制备的药物，采用所述方法可以克服前述缺点或至少使得前述缺点最小化。

发明概述

根据本发明的第一方面，提供了包含奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）的组合物。

奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）可以显示出包含至少一个在大约7.1°至7.5°2θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。

奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）可以显示具有介于70摄氏度和100摄氏度之间的范围内的起始温度的差示扫描量热法的放热转变。

奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）可以显示如图2中图示的在200摄氏度之前少于2％的重量损失的导数热重分析轨迹。

进一步根据本发明，奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）显示基于晶体结构的7.14、11.37、12.19、13.05、13.92、14.31、15.18、18.50、18.96、19.15、19.86、20.45、21.50、22.65、23.03、23.53、23.83、24.43、24.73、25.20、25.91、26.99、27.59、28.04、28.86、32.25、35.09、36.18、37.00、37.40、38.46、38.80±2度2θ的X射线衍射谱图。

更进一步根据本发明，奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）可以显示以下实验X射线衍射谱图：7.52、11.71、12.65、13.49、14.29、14.61、15.49、17.22、17.68、18.80、19.48、20.13、20.78、21.64、21.75、23.07、23.34、23.85、24.64、25.46、26.01、26.92、27.36、27.90、28.54、28.96、29.28、30.17、31.25、32.64、33.35、34.09、34.35、34.80、35.62、36.34、37.17、37.75、38.55度2θ。

奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）可以为微粒形式并且所述微粒可以具有低于125μm的平均最大直径。

根据本发明的第二方面，提供了生产微粒状无水非溶剂化形式的奈韦拉平（I型）的方法，包括如下步骤：