[发明专利]新型过氧化物的衍生物、其制备方法及其在人类医学中以及在化妆品中用于治疗或预防痤疮的用途

说明书

痤疮影响90%的青年，也影响二三十岁的男女，或其甚至可能持续整个成年期。W.J. Cunliffe在New Approaches to Acne Treatment, Martin Dunitz出版, London, 1989中描述了痤疮的发展过程。

寻常痤疮（acne vulgaris）是皮脂腺毛囊（毛囊皮脂腺器）的慢性失调，其以出现在皮肤的最明显区域上，尤其是面部、胸部、背部和有时颈部和上臂上的粉刺（黑头）、丘疹、脓疱、囊肿、结节和通常瘢痕为特征。

毛囊皮脂腺器主要受内源激素（主要为雄激素）控制，其在青春期和发育期以异常高的浓度存在于血液中并造成皮脂的过度生成。这种情况可能由于皮肤角质层（角化层）的角质化程度的随之提高而恶化。随着角质细胞增殖，它们能形成闭塞或粉刺，其与提高的皮脂生成一起构成存在于皮肤上和皮肤中的菌株，如革兰氏阳性厌氧菌痤疮丙酸杆菌（Propionibacterium acnes）的理想增殖介质。

通过来自皮肤深层受损细胞的色素沉着，暴露的毛囊颜色可加深。

痤疮是具有数个阶段的状况，在其最严重的形式中，其造成患者住院并经证实在皮肤瘢痕的长期存在方面非常麻烦。

需要有效防止该状况发展到其最严重的形式并可无副作用地被大多数受折磨的人使用的改进的痤疮疗法。

目前，许多疗法可用于治疗痤疮，但不幸地，各疗法都具有希望克服的局限性。

在大多数情况下，痤疮的治疗使用含有所选药剂的霜、凝胶、乳液或洗液形式的局部制剂。

这些药剂包含例如激素或激素的激动剂和拮抗剂（EPAl 0 563 813和US 5 439 923）、抗微生物剂（US 4 446 145、GB 2 088 717、GB 2 090 135、GB 1 054 124、US 5 409 917）、水杨酸（US 4 514 385、US 4 355 028、EPAl 0 052 705、FR-A 2 581 542和FR-A 2 607 498）。

与用霜、凝胶、乳液或洗液局部治疗痤疮相关的问题包括在施用中缺乏精确度和在预期位置缺乏剂量精确控制。霜、凝胶、乳液或洗液的施用涉及暴露出明显大于病变覆盖面积的面积，因此正常健康皮肤暴露于抗痤疮制剂。水杨酸例如在长期使用的情况下刺激正常皮肤，尤其是在高浓度下。

在重症痤疮的情况下通常考虑抗痤疮剂的口服给药。Sykes N.I.和Webster G.在Acne, A Review of Optimum Treatment, Drugs 48, 59-70 (1994)中对这些进行了综述。在抗痤疮活性化合物通过口服途径给药中描述了许多副作用。

例如，异维甲酸——其是维生素A的衍生物，具有相关的致畸危险并对育龄女性而言构成危险。

适用于治疗痤疮的抗生素的口服给药可能伴随着副作用的发生，如腹绞痛、黑舌病（glossophytia）、咳嗽、腹泻、疲劳、口腔刺激和其它不合意的症状。

因此对这些失调和相关病症的治疗存在清楚的医疗和化妆品需求。

在这方面，本发明意在提供具有改进的抗痤疮效力的新型过氧化物衍生物，其获得例如比现有技术的化合物如过氧化苯甲酰好的杀菌活性、同时控制可能的致敏效应、刺激效应并且不添加具有抗炎活性的组分。

因此，本发明涉及下列通式(I)的化合物：

其中：

- Z代表氧或以下序列：

- Y代表氢或以下序列：

- V代表氧或以下序列：

- R3和R6相同地或独立地代表氢或C_1-4烷基

- R1和R4相同地或独立地代表氢或C_1-4烷基

- R2和R5相同地或独立地代表C_1-10烷基或C_1-10烷氧基

根据本发明，与通式(I)对应的优选化合物是具有下列特征的那些：

- Z代表氧或以下序列：

- Y代表氢或以下序列：

- V代表氧或以下序列：

- R3和R6相同地或独立地代表氢、甲基或乙基

- R1和R4相同地或独立地代表氢或甲基

- R2和R5相同地或独立地代表C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。