[发明专利]2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃的制备

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃的制备方法，该中间体用于制备2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃，后者应用于抗房颤或房扑药物盐酸决奈达隆的制备。

背景技术

决奈达隆(dronedarone)，化学名为N-[2-正丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺，由法国的赛诺菲-安万特开发，能够有效降低房颤或心房扑动，是一种抗心律失常药物，适用于患有阵发性或持续性房颤或房扑患者。2009年7月，经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。

房颤是一种十分复杂的疾病，可使患者卒中风的风险增加5倍，使具有心血管危险因素的患者预后变差，死亡率增加两倍。心房扑动属另一类房性心率失常，可发展为房颤。房颤是导致因心率失常住院的主要原因，近年由于房颤导致的住院病例逐年增高，以往还没有一个药物被证明能够降低心律失常患者的住院率或者死亡率。决奈达隆是目前经临床试验证明唯一能够显著降低房颤/心房扑动患者发病率和死亡率的抗心律失常药物，在房颤/心房扑动等治疗领域具有广阔的临床应用前景。

此外，与抗心率失常金标准药物胺碘酮比较，决奈达隆化学结构中不含碘，亲脂性较弱，服用后磷脂不会沉积于肺部，所以心血管系统外不良反应要比胺碘酮少。决奈达隆对甲状腺素受体几乎没有什么作用，未见明显心脏毒性，亦没有尖端扭转型室速发生，临床耐受性良好。

2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃为制备决奈达隆的关键中间体，目前，国内外已公开的该中间体的制备方法如下：

1)专利FR2665444(同族专利EP0471609A₁，US5223510)中公开一种2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备方法。具体步骤为：以2-正丁基-5-硝基苯并呋喃为原料，经付克酰基化反应、脱甲基反应、缩合反应，再经氧化铂(PtO₂)催化加氢，还原制备得2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃。合成路线如下：

2)专利FR2817865(同族专利WO2002048078A1，CN1295200C)中公开了2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备方法。具体步骤为：以2-正丁基-5-硝基苯并呋喃为原料，首先与4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰氯盐酸盐进行付克酰基化反应，得2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，再经氧化铂(PtO₂)催化氢化，还原制备2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃。合成路线如下：

3)专利WO2009044143(同族专利WO2010038029，CN101861308)中公开了一种2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备方法。该专利说明书中提到可采用如下方法制备：首先以4-硝基苯基羟胺和1-(4-羟基苯基)庚-1，3-二酮为原料，经酸催化环合，与1，3-二溴丙烷缩合，再与二正丁胺缩合，得中间体2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，最后经氧化铂(PtO₂)或钯碳(Pd/C)等贵重金属催化氢化，还原制备2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃。具体合成路线如下：

上述专利报道的方法，需要使用昂贵的金属催化剂和高压氢化等反应条件，制备成本高，不适合产业化大量制备。

发明内容

本发明目的在于提供一种2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的方法，包括如下步骤：将式(IV)化合物在溶剂中，在催化剂和缚酸剂作用下，于25℃～150℃下与式(VI)化合物反应12～60小时，优选44～52小时，然后从反应产物中收集式(II)化合物，即目标产物：2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃；

式(VI)化合物的化学名称为二正丁基胺；

所述催化剂和缚酸剂为缩合反应中所常规使用的；