[发明专利]一种含有棘白菌素类抗真菌剂米卡芬净的液体药用组合物

说明书

技术领域

本发明涉及治疗和/或预防真菌感染的液体药用组合物。更具体地说，本发明涉及式(I)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受量的稳定剂，如单糖，二糖或多糖，或其组合物，优选乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖或其组合物。其为液体组合物。

背景技术

由式(I)表示的化合物为环状多肽化合物，即米卡芬净。米卡芬净钠(Micafungin Sodium，又称FK463，商品名：Mycamine，日本藤泽公司)是继卡泊芬净之后FDA批准的第二种棘白菌素类抗真菌药物，其结构如式III，由鞘茎点霉Coleophoma empedrit发酵产物经化学修饰衍生而得。其于2002年首次在日本上市，并于2005年5月通过FDA批准在美国上市。其临床试验表明，米卡芬净对于治疗念珠菌属及曲霉菌属很有效，并将作为治疗由念珠菌感染引起的一线药物。

由于米卡芬净及其盐一般对光、热、湿度、酸等不稳定，因此需要开发稳定该化合物及其盐的药用组合物。专利CN1179748C披露了米卡芬净的冻干形式的稳定的药用组合物，其含有乳糖作为稳定剂。专利CN100352495C披露了米卡芬净的冻干形式的稳定的药用组合物，其含有麦芽糖作为稳定剂。

然而上述组合物并不是最理想，其都为冻干制品，其制作过程较为复杂，冻干过程能耗较高，生产周期长，冻干机有限的冻干面积等因素都直接影响了生产效率，增加了生产成本。且在用药过程中，需要复溶，不但操作不方便，而且增加了用药的风险。因此，非常有必要开发出一种制作过程简单，能耗低且稳定的药用组合物。

本发明提供的组合物提供了一种安全，稳定，可复制的液体制剂，可直接用于治疗/预防真菌感染。

发明内容

本发明人令人意外的发现包含药学上可接受的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受量的稳定剂，如单糖、二糖或多糖，或其组合物的液体药用组合物令人意外的稳定，其稳定性甚至优于冻干制剂。

本发明提供了药物组合物，其包含：

a)式I所示棘白菌素类抗真菌化合物或其药学上可接受的盐，和

b)药学上可接受量的稳定剂。

本发明所述组合物为液体制剂。

本发明所述组合物中包含的稳定剂是单糖、二糖或多糖，或其组合物，优选为乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖或其组合物。其浓度为10-500mg/ml，优选20-400mg/ml。

本发明所述组合物中式I化合物或其药学上可接受的盐的浓度为1-150mg/ml，优选5-100mg/ml。

本发明的组合物优选包含稳定剂与式I化合物或其药学上可接受的盐的重量比为100∶1-1∶20，优选20∶1-1∶5。

本发明提供的药物组合物还可以含有额外的pH调节剂，如磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂等药学上可接受的pH调节剂。缓冲剂的pH范围优选4-7，更优选4.5-6.5。

在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含作为药物活性组分的式I化合物的药学上可接受的盐、合适的药学上可接受量的稳定剂乳糖。

在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含作为药物活性组分的式I化合物的药学上可接受的盐、合适的药学上可接受量的稳定剂蔗糖。

在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含作为药物活性组分的式I化合物的药学上可接受的盐、合适的药学上可接受量的稳定剂麦芽糖。

在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含作为药物活性组分的式I化合物的药学上可接受的盐、合适的药学上可接受量的稳定剂海藻糖。

本发明的组合物还可以进一步包含另一种，例如一种或多种药学上可接受的稳定剂，包括本领域中公知的稀释剂或载体，它们适合于预期用于肠胃外施用的组合物，诸如用于肌内、皮下、静脉内、腹膜内或肌内施用的可注射制剂。这类稳定剂可以包括，例如抗氧化剂、张皮剂、防腐剂、碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。

本发明进一步提供了本发明组合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动物，优选人因假丝酵母属物种和/或曲霉属物种和/或杰氏肺囊虫导致的真菌感染或病症的药物、优选静脉内药物中的用途。

本文所用的术语″米卡芬净″和其药学上可接受的盐描述在US6774104B1中。米卡芬净药学上可接受的盐优选为米卡芬净钠盐。

附图说明

图1是实施例中配方1在70℃下0天的HPLC图谱。