[发明专利]糖尿病多肽药物的缓释制剂及其生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及糖尿病防止药物技术领域。

背景技术

糖尿病已经成为威胁人类健康的杀手。目前中国糖尿病患者人数已居世界第一位，2010年全国为9240万人, 经估算，我国糖尿病导致的直接医疗开支占全国医疗总开支的13%，达到了1734亿人民币。在美国，据估计糖尿病人数将达到人口的三分之一。

GLP-1是近年来糖尿病研究的一个重大成果。2005年第一个GLP-1药物爱塞纳肽被FDA批准上市，用于治疗II型糖尿病，为病人带来了极大方便。GLP-1的功能是通过调节体内分泌的胰岛素的水平，控制血糖在正常的范围内。不会出现因为注射胰岛素过量而产生的血糖过低现象。同时，GLP-1可以使病人产生饱胀感，减低食欲，从而达到减肥效果。

国际上对注射药物进行缓释的方法大约有以下几种：

微球皮下包埋：是最经典和常用的方法，将药物包裹在高分子中，制成微球，在皮下包埋，通过高分子逐渐被降解，将药物缓慢释放。通常使用PLGA共聚高分子做载体，因为生物降解，而且安全性被研究的最多，是被普遍接受的方法；通过改变两种高分子的比例和分子量来控制释放时间长短。80年代ATP公司最先推出产品，缓释时间达一个月，后期产品通过改进可达4个月。缺点是工艺复杂，成本非常高；载药量偏低（5%），只适用于高效低量药物；颗粒较大（平均直径20微米左右），需要注射针头在25G以上，而且有堵塞可能；技术上专利很多，被几家公司垄断，较难进入。

脂质体技术：将药物包裹在磷脂双层形成的脂质体中，通过不同配方和工艺制备同心多层或异心多室脂质体（DEPOFOAM），对药物起到缓释的作用，也有保护作用。通常释放时间不超过一星期，常用于靶向释放。缺点是工艺复杂，成本非常高；载药量偏低（〈5%），稳定性不高，重复性不好；技术上专利很多，被几家公司垄断，较难进入。目前市场上产品很少使用该技术。

另外一种方法是通过改变药物的分子结构、盐种类或形成复合物来降低水溶性，达到缓慢释放的目的。最典型的产品是胰岛素类药物，目前市场上有不同种类的盐，或加锌形成鏊合物。释放时间从几小时延长到一天，而且稳定性增强。缺点是有些药物成盐或鏊合物后生物利用度降低。

其他技术包括渗透压泵，透皮吸收，肺部吸收等因为各种限制没有被推广。在研究阶段的一些新型载体，纳米材料等等还处在研发早期。

发明内容

本发明目的在于提出一种克服现有技术不足的糖尿病多肽药物的缓释制剂。

本发明主要由磷脂、PLGA、芝麻油、甘油、依森泰德和乙醇组成。

本发明将药物均匀包裹在生物降解材料内，由于包材的疏水性和粘度，注射在皮下后不会迅速释放药物，大大减少了对注射部位的刺激，同时使药物平缓释放，明显降低毒副作用。通过控制材料的选用和比例，可以达到每星期甚至每个月注射一次，最重要的是生产工艺比传统的微球和脂质体技术简单很多，不但更加保证产品质量，而且成本显著降低。同时由于没有固体颗粒的存在，使用的针头要小于微球和脂质体。采用26G/27G针头，更容易被病人接受。皮下缓释注射制剂适用于各种需要注射的大分子，包括蛋白、多肽、核酸类药物，特别是对需要长期使用的慢性病，比如糖尿病。

本发明另一目的在于提出以上注射用糖尿病多肽药物的缓释制剂的生产方法：

将磷脂、PLGA、芝麻油和甘油混合后加入乙醇，加热并使用超声波搅拌混合形成油相；将依森泰德加入水中溶解，并调节PH值，形成PH值为4.0-5.0的水相；将所述油相和水相混合，使用超声破碎仪的超声波探头进行乳化，形成油包水乳剂，再使用旋转蒸发器将油包水乳剂中水分和乙醇除去，再加入乙醇形成单相溶液；然后进行无菌过滤。

本发明生产工艺简单、合理，易于生产控制，产品稳定性好。

具体实施方式

将45g磷脂、1gPLGA、30g芝麻油和9g甘油混合后加入适量乙醇，加热并使用超声波搅拌混合产生均相液体，形成油相。

将5g依森泰德加入10g水中溶解，产生透明清液，调节酸碱度到4.0-5.0，称为水相。

将油相和水相混合，使用超声破碎仪的超声波探头进行乳化，形成油包水乳剂。

使用旋转蒸发器将油包水乳剂中水分和乙醇除去，产生复合物。

在复合物中加入适量10g乙醇形成单相溶液，然后进行无菌过滤。