[发明专利]用于治疗的硝基咪唑衍生物

说明书

技术领域：

本发明涉及用于治疗的硝基咪唑衍生物(特别是用于人和其他哺乳动物厌氧菌感染或原虫感染的治疗)及其药物组合物，以及它们的制备方法和应用。

技术背景：

许多硝基咪唑类化合物是已知的。例如：甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等均有很好的抗菌活性。奥硝唑，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后新研制的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的硝基咪唑类衍生物。奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形成与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。

厌氧菌感染的治疗目前临床上首推抗生素。厌氧菌对氨基糖甙类抗生素常有抗药性。大多数厌氧菌，除脆弱类杆菌外，均对青霉素G敏感。林可霉素的抗菌谱与青霉素G相仿，如病人对青霉素过敏时可选用。氯霉素几乎对所有的厌氧菌包括脆弱类杆菌在内均有效，但缺点是有骨髓抑制的危险性。厌氧菌对四环素、红霉素和氯霉素的敏感性有差异，且在治疗过程中迅速产生抗药性，氯林可霉素对厌氧菌感染的疗效优于林可霉素，但它和林可霉素一样，有时会引起致命的假膜性结肠炎。在目前的抗菌药中，疗效最好的首推奥硝唑。

奥硝唑(ornidazole，ONZ)是第三代硝基咪唑类抗生素，该类抗生素只针对厌氧菌感染，以及原虫、滴虫感染等。其作用机制是，使通过分子的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形成，使受体螺旋组织结构断裂，阻断其转录复制而衰亡。过去这类感染一直使用甲硝唑、替硝唑防治。奥硝唑引入临床后，研究人员发现，与替硝唑、甲硝唑等硝基咪唑类药物相比，该品抗感染优势更为明显。这是因为，奥硝唑药效持续时间长，其血浆消除半衰期为14.4小时，高于甲硝唑的8.4小时和替硝唑的12.7小时，可减少患者服药次数，方便使用；致突变和致畸作用低于甲硝唑与替硝唑；在抗厌氧菌感染方面，奥硝唑的最低抑菌浓度和最低杀菌浓度均小于甲硝唑和替硝唑，疗效优于甲硝唑和替硝唑；局部用药疗效好于甲硝唑和替硝唑。

但奥硝唑也有一些缺点。比喻水溶性低，服用后头晕及胃肠不适，偶尔还能引起肝细胞损害、自体免疫性肝炎、外周神经病等不良反应。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种新的硝基咪唑类化合物。

其中R₁为含碳数为1～10的饱和或不饱和的直链烷基、支链烷基或环状烷基；

R2、R3可独立的代表烷基；R2 R3也可形成环，所述环可以是三元到十元环，环上也可连接一个或数个相同或不同的取代基团。

R2、R3形成的环可形成杂环，杂环可含有0～5个相同或不同的杂原子取代。

X表示带负电的离子或基团，具体可为卤素负离子、有机酸根、无机酸根。

更详细的来说本发明的化合物包括其药用盐以及它们的水合物和前体药物。

本发明提供了上述式I化合物及其药用盐的生产方法，具体步骤由下所示：

步骤一的溶剂优选二氯甲烷；反应温度0-50℃；

步骤二的溶剂为甲醇、乙醇；反应温度为10-70℃；

步骤三的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷，反应温度0-70℃；

本化合物的阴离子(X)可通过以下方式进行转换，具体以醋酸根为例说明。

采用左旋奥硝唑或右旋奥硝唑代替消旋奥硝唑作为起始原料可制备上述化合物的异构体。

上述化合物的前体药物的制备可采用化学上常用的方法将羟基部分酰基化，烷基化，磷酸化或磺酰化。

本发明的化合物是有用的，因为它们在包括人类的动物中具有药理活性。特别是该化合物在治疗或预防厌氧菌感染和原虫感染方面有用。例如：1.用于毛滴虫引起的男女泌尿生殖道感染。2.用于阿米巴原虫引起的肠，肝阿米巴虫病(包括阿米巴痢疾，阿米巴肝脓肿)。3.用于贾第鞭毛虫病。4.用于厌氧菌感染：如败血症，脑膜炎，手术后伤口感染，产后脓毒病，脓毒性流产，子宫内膜炎以及敏感菌引起的其他感染。5.用于预防各种手术后厌氧菌感染。

本发明的另一目的在于提供一种含有(I)化合物的药物组合物，以及该组合物在制备抗厌氧菌药物、抗滴虫药物和抗阿米巴原虫药物中的应用。

本发明所述的组合物中含有式(I)化合物的重量含量为0.01～99％，其中优选每单位制剂(如每片、每瓶、每袋)含有式(I)化合物为10～2000mg，进一步优选50～1200mg，更优选100mg～1000mg。