[发明专利]一种含右佐匹克隆的颗粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含右佐匹克隆颗粒及其制备方法。

背景技术

失眠症是睡眠障碍的一种表现形式，失眠除引起感知、精神方面的变化外，还可能造成功能性疾病，甚至诱发其它疾病，对人体健康是一种极大的潜在威胁。目前，全球有近1/4的人受到失眠困扰，我国亦有超过10％的人存在睡眠障碍。当失眠严重而睡眠卫生和非药物治疗无效时，药物治疗便成为首选。

常用镇静催眠药物如巴比妥类、苯二氮卓类，往往具有多种副作用，如：引起嗜睡、乏力、头晕、共济失调、暂时性的遗忘和意识障碍。严重时还可能导致昏迷、呼吸抑制。除此之外，还可能产生耐受性和依赖性。

右佐匹克隆(Eszopiclone)是佐匹克隆的右旋单一异构体，作为快速短效非苯二氮卓类镇静安眠药，它是第三代镇静催眠药的代表药物。该药物用于短期的及慢性失眠的治疗，在改善睡眠质量方面与长效苯二氮卓类药物相似，在缩短入睡时间上与短效苯二氮卓类药物相近，服药后残余效应和宿醉现象比苯二氮卓类药物要少，长期使用无明显的耐药现象。长期使用后停药，无明显的反跳现象。该药物对苯二氮卓类受体的亲和力是左佐匹克隆的50倍，疗效更强、毒性更低。因此，右佐匹克隆是较为理想的镇静催眠药物。

然而，右佐匹克隆在口腔中可产生极为强烈而持久的苦味，该缺点使得右佐匹克隆口服制剂的开发受到极大限制。目前已上市右佐匹克隆普通片剂虽然为右佐匹克隆的应用提供了一种选择，但常规的普通片缺点和使用局限性也非常明显：1、不能够有效掩盖药物的不良味道，崩解和药物溶出时间较长，发挥疗效慢；薄膜包衣片虽在一定程度上的掩味效果，但其崩解和药物溶出可能更差；2、药物崩解后局部浓度高，容易造成胃肠道不良反应；3、必须完整吞服，老人、儿童及其他吞咽困难的患者使用顺应性较差；4、吞服的药片可能粘滞在食管，引起异物感甚至药物性食管损伤。总之，普通片剂难以最大限度发挥右佐匹克隆的应用优势。CN1418631A公开了一种佐匹克隆口腔崩解片，虽然实现了片剂在口腔中溶解便于吞服的效果，但该崩解片不能有效的掩盖佐匹克隆苦味，患者对此存在一定的排斥感。

因此，寻求一种可掩盖右佐匹克隆的苦味，且患者顺应性高的颗粒，并可将其制成口腔崩解片、分散片、颗粒剂等多种剂型，必将能充分发挥右佐匹克隆的临床应用。

为实现对颗粒的掩味，现有技术中通常可供选择的方法有以下几种：1、神经末梢麻痹法；2、包合技术；3、离子交换树脂等吸附技术；4、包衣技术。采用神经末梢麻痹法会给患者带来一定的不舒适感，麻痹剂的剂量越大不舒适感越强，且由于右佐匹克隆的苦味可在口腔中残留达数小时，因此使用麻痹剂也难以达到理想效果；采用包合技术、离子交换树脂等吸附技术进行掩味，对药物的分子量、溶解性和电离特性具有严格要求，难以实现工业生产，应用上受到很大的局限。颗粒包衣技术掩味不具有前述几种方法的缺点，通用性强，可以实现工业化生产，但由于右佐匹克隆本身的苦味非常严重，且水溶性差、使用剂量低，所以要获得口感好、含量均匀、溶出度高、能掩味的颗粒仍然具有极大的挑战。

CN101548953A公开了一种药物微粒，其采用流化床先对主药进行粉末制粒，再对该颗粒进行掩味包衣。我们通过实验发现该方法用于制备右佐匹克隆的颗粒时具有以下缺陷：1、由于右佐匹克隆原料药与辅料粉末的堆密度不同，流化状态下易分层造成颗粒含量均一性差；2、右佐匹克隆原料药粉末在流化过程中易飞扬并粘附在流化床设备上，损失大。此外，采用流化床制粒的颗粒收率普遍不高。

CN1613442A公开了一种具有掩味效果的口腔崩解片，由掩味颗粒和辅料组成，其中掩味颗粒采用湿法制粒，再进行掩味包衣。我们通过实验发现该掩味颗粒的制备方法用于制备右佐匹克隆的掩味颗粒时同样存在明显不足：湿法制粒前的混合过程难以保证低剂量的右佐匹克隆与辅料混合均匀；湿法制粒技术制成的颗粒形状多不规则、质地松泡，颗粒棱角处难以形成完整的包衣膜，包衣过程中颗粒易碎使其内表面暴露，这些因素易造成掩味失败；而为了获得更好的掩味效果通常需要增加包衣膜厚度，这可能会带来包衣时间、物料和能源成本的增加，并易出现溶出度降低的风险。

CN101111230A公开了一种具有调节释放作用小丸药物颗粒，目的在于提供具有零级、一级以及脉冲等不同释放特点的药用形式，其小丸包含核芯层、内控制层、活性成分层、外控制层的多层结构，含有低于500的分子量并可电离的具有调节作用的物质。但该小丸的构成与制备方法相对复杂，实现方法相对困难。