[发明专利]4-1,2,3-三氮唑-香豆素衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及4-1，2，3-三氮唑-香豆素衍生物及其制备方法和用途，属于化学医药领域。 

背景技术

恶性肿瘤是目前人类健康的一大威胁。在中国，伴随环境污染的加剧，恶性肿瘤发病率呈现逐年上升趋势，医疗费用逐年上升，严重制约着国家的可持续发展。据卫生部最新发布的《中国慢性病报告》显示，近20年来，我国癌症死亡率上升了29％。癌症患者的平均5年生存率仍然很低，据中国医学科学院肿瘤医院统计，目前我国癌症治愈率(5年生存率)仍徘徊在20％-30％左右。其中肺癌仅10％，肝癌3％左右。临床上对于恶性肿瘤的治疗，一般有外科手术、放疗、药物化疗等。其中药物化疗可以针对局部性和扩散性组织癌变，临床应用十分广泛。但是传统的药物选择性较差，在杀死肿瘤细胞的同时也会杀死正常组织的细胞，导致严重的毒副作用，制约了某些药物的使用。今年来随着分子生物学、蛋白质组学的发展，人类在确认癌症的某些关键性的治疗靶点方面取得了巨大的进步，导致了许多基于特定靶点的新型抗肿瘤药物的诞生，如针对拓扑异构酶I抑制剂的依林特肯(irinotecan)及拓扑特肯(topotecan)，干扰微管蛋白合成的异长春花碱(navelbine)，紫杉醇(taxol)，紫杉特尔(taxotere)等等。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase，PI3K)是一类特异性催化磷酯酰肌醇3-位羟基磷酸化，产生具有第二信使作用的肌醇脂物质的激酶，是肿瘤细胞信号转导中起着重要作用的调节因子。实验研究发现，通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶可以诱导肿瘤细胞凋亡，从而达到抑制恶性肿瘤生长的目的。如体外实验发现典型的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂LY294002对胃癌细胞、胰腺癌细胞、食管癌细胞和肺癌细胞等有抑制生长促进凋亡的作用。 

香豆素的衍生物有些存在于自然界，有些则可通过合成方法制得。以香豆素为母核的药物目前多为口服抗凝血药物，它们的共同结构是4-羟基香豆素。 

比如双香豆素(dicoumarol)、华法林(warfarin，苄丙酮香豆素)和醋硝香豆素(acenocoumarol)。这些药物在结构上和维生素K相似，可以成为维生素K环氧化物还原酶的竞争性抑制剂，通过抑制凝血因子维生素K在肝脏中的合成达到抗凝血作用。 

正是基于磷脂酰肌醇3-激酶靶点在癌症治疗领域的重要价值，本发明的发明人近年来开展了一系列基于磷脂酰肌醇3-激酶靶点的小分子药物的设计和合成研究工作，合成了一系列新的香豆素衍生物。药理学实验表明，这些化合物在多种肿瘤细胞株上具有良好的抑制活性。 

发明内容

本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类4-1，2，3-三氮唑-香豆素衍生物，结构如式I所示： 

R1～R4独立的为H、卤素取代C1～C8烷基、C1～C8烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、羧基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香烃酰胺基、C1～C8脂肪烃取代酰胺基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香烃酯基、C1～C8脂肪烃酯基、CF₃、C1～C8烷氧基、环骨架为4～8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氨基、4～8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氧基、C1～C8烷基取代磺酰基、环骨架为4～8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃磺酰基、C1～C8烷基取代磷酰基、2～7个碳原子的带有取代基的芳香族杂环基，芳香族杂环基含1～2个杂原子，取代基为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基或CF₃； 

R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF₃、C1～C8烷基、卤素或卤素取代C1～C8烷基； 

R7独立的为环骨架为4～8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃基、 或 X为S、O、S＝O、O＝S＝O或N，取代基为H、CF₃、C1～C8烷基、卤素、C1～C8带卤素取代基的烷基、C1～C8烷氧酰基、羟基、氨基或羧基； 

R8独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF₃、C1～C8烷基、卤素或C1～C8带卤素取代基的烷基；