[发明专利]一种替比培南的制备方法

说明书

技术领域

本发明具体的涉及一种替比培南的制备方法。

背景技术

碳青霉烯类抗生素是20世纪70年代发现、90年代发展起来的一类新型的非典型β-内酰胺类广谱抗生素。碳青霉烯类药物对革兰阴性菌的外膜透过性很好，也能适度透过革兰阳性菌的胞壁粘肽层，属广谱抗菌药物。碳青霉烯抗生素能与革兰阴性菌的PBP-2与PBP-3结合，或者与革兰阳性菌的PBP-1与PBP-2结合显示出很强的杀菌活性。碳青霉烯抗生素对大多数β-内酰胺酶稳定，对超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)亦稳定，分子中的β-内酰胺环不容易被β-内酰胺酶水解失活。

第一个上市的碳青霉烯类抗生素是默克公司的亚胺培南，于1985年应用于临床。但亚胺培南易被肾脱氢肽酶I(DHP-I)降解而失效，且因其在肾内高度代谢和潜在的肾毒性，便开发了DHP-I抑制剂-西司他丁，西司他丁与亚胺培南合用，可阻止后者肾内代谢并消除肾毒性。1994年三共公司上市的帕尼培南对DHP-I的稳定性比亚胺培南好，但仍有部分在体内降解、经肾排泄，具有一定肾毒性，需与有机阴离子转运抑制剂-苯甲酰胺丙酸(倍他米隆)联合使用来降低肾毒性。亚胺培南、帕尼培南属于第一代碳青霉烯类抗生素。后来研究表明，在C-1位引入β-甲基，可增强碳青霉烯的化学稳定性及对DHP-I的稳定性。此后开发上市的1β-甲基碳青霉烯类药物如：住友公司的美罗培南、默克公司的厄他培南、氰胺公司的比阿培南、盐野义公司的多尼培南和氰胺公司的替比培南酯等属于第二代碳青霉烯类抗生素。

替比培南酯是日本明治制果公司研究开发的世界上第一个口服碳青霉烯类抗生素，于2009年8月26日在日本首次上市。

替比培南酯是替比培南的前药。替比培南是广谱抗菌药，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有效。对葡萄球菌，链球菌，肺炎球菌(包括PRSP)，莫拉氏菌(布兰汉氏)(包括β内酰胺酶产生菌)，流感嗜血杆菌(包括对氨苄西林耐药型流感嗜血杆菌)等都有强效的抗菌作用，特别是对造成儿童中耳炎，副鼻窦炎以及肺炎的菌种。对青霉素耐药型肺炎球菌，大环内脂类耐药型肺炎球菌的抗菌力比以往的口服性抗菌药的抗菌力都强。

替比培南的化学名称为：(4R，5S，6S)-3-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁-3-基]硫基-6-[(R)-1-(羟乙基)]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。

目前，替比培南的制备方法均以具有通式II的化合物为原料，脱除保护基而获得，主要有以下几种方法：

1、文献Journal of antibiotics 2006，59(4)，241-247以钯作为催化剂，在碳酸氢钠水溶液和丁醇混合液中反应，氢化脱除保护基，得到替比培南(化合物I)，在该方法中，反应在碱性中进行，收率不稳，产品色泽不好，质量较差。

2、专利JP8253482，EP717042，US5783703中以锌粉作为催化剂，氢化脱除保护基，后处理需要经吸附树脂Diaion HP-40纯化后得到产品、其中大量的洗脱液(含5％异丙醇的水US5783703)；需要浓缩冻干，而碳青霉烯类药物在水溶液中很容易降解，很难大批量生产。

上述专利和文献的合成方法中存在以下的缺点：

文献1中的方法收率较差。文献2的方法中锌粉作为催化剂时后处理需使用吸附树脂，该操作不适合大规模生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的替比培南的制备方法中，产物收率较低，不稳定，且质量较差，以及后处理繁琐，不适宜工业化的缺陷，而提供了一种替比培南的制备方法。本发明的制备方法产率较高，并且后处理简单，在优选的后处理方法中，可得到收率和纯度均较高的替比培南结晶。

经过大量的实验研究，本发明人意外发现，将化合物II进行氢化反应来制备替比培南时，在有机溶剂，或者水和有机溶剂的混合液中，无需加入缓冲盐或碱来控制反应液的pH，即可高收率的制得替比培南。并且，在反应后处理时，通过加入有机胺来调节pH到一定范围，再加入有机溶剂即可得到结晶的纯替比培南。

因此，本发明涉及一种替比培南的制备方法，其包含下列步骤：在有机溶剂，或者水和有机溶剂的混合溶剂中，在钯类、镍类和铂类催化剂中的一种或多种的催化下，将化合物II和氢气进行催化氢化反应，即可；

其中，R为碳青霉烯行业内众所周知的能与羧基成羧酸酯，且能脱除而不引起该分子内其他部分的变化的羧基保护基。