[发明专利]盐酸沃尼妙林的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗生素的制备方法，具体地说是一种盐酸沃尼妙林的制备方法。

背景技术

盐酸沃尼妙林(valnemulinhydrochloride)分子式：

化学名为[[2-[[(2R)-2-氨基-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-1，1-二甲基乙基]硫基]乙酸3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-6-乙烯基十氢-5-羟基-4，6，9，10-四甲基-1-氧代-3a，9-丙醇-3aH-环戊二烯并环辛烯-8-基酯盐酸盐。

盐酸沃尼妙林是截短侧耳素类半合成广普新型动物专用抗生素，用于预防和治疗猪链球菌病、猪地方性肺炎、猪痢疾、猪结肠螺旋体病、猪增生性肠炎和鸡的慢性呼吸道感染等鸡病。2010年9月9日，农业部1457号公告批准我国研制的盐酸沃尼妙林原料及制剂被农业部批准为国家二类新兽药。本品具有抗菌活性强、抗菌谱广的特点，尤其对霉形体和螺旋体有很强的活性。具有毒性低、副作用少、代谢快、不易导致体内药物蓄积残留、不易产生耐药菌株等优点。盐酸沃尼妙林的制备方法已经有很多文献报道。在现有的文献报道中大多数都是以截短侧耳素为原料，先将截短侧耳素转化为截短侧耳素对苯磺酸酯，再将截短侧耳素对苯磺酸酯与1，1-二甲基-2-氨基乙硫醇反应制得中间体，然后中间体与氨基被保护、羧基被活化的缬氨酸反应，经去保护获得沃尼妙林。上述方法的缺点是每一步反应均有截短侧耳素参与，致使截短侧耳素的损失很大，降低了收率。其次截短侧耳素转化为截短侧耳素对苯磺酸酯时，容易产生副产物对甲苯磺酸盐，该副产物对环境的污染很大。另外截短侧耳素对苯磺酸酯与1，1-二甲基-2-氨基乙硫醇反应时存在氨基和巯基的竞争，因此既增加了副反应，影响产品质量，也降低了收率。

CN200810022972发明专利申请公开了一种沃尼妙林的制备方法，包括氯化截短侧耳素制备、N-烯丙氧羰基缬氨酸的制备、1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇的制备、沃尼妙林的制备。其特征是：包括下列步骤：(1)氯化截短侧耳素制备：以截短侧耳素为原料，与HCl反应，将其转化为氯化截短侧耳素；(2)N-烯丙氧羰基缬氨酸的制备：以缬氨酸为原料，将其与氯甲酸烯丙酯反应，获得氨基被保护的N-烯丙氧羰基缬氨酸；(3)1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇的制备：N-烯丙氧羰基缬氨酸与草酰氯反应获得酰氯，然后酰氯与1，1-二甲基-2-氨基乙硫醇反应获得中间体1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇；(4)沃尼妙林的制备：1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇与氯化截短侧耳素反应，获得氨基被保护的沃尼妙林，在钯催化下氢解去保护得沃尼妙林。该方法虽然收率能够提高5-8％，但是钯作为催化剂不容易再生，易污染环境。

发明内容

本发明的目的就是针对现有沃尼妙林生产方法的缺陷，提供一种盐酸沃尼妙林的制备方法，以弥补现有技术的不足。

本发明的技术方案是这样实现的：它是将截短侧耳素与对甲基苯磺酰氯反应后，经1-氨基-2-甲基丙-2-硫醇盐酸盐取代，得到[(2-氨基-1，1-二甲基乙基)硫基]乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-6-乙烯基十氢-5-羟基-4，6，9，10-四甲基-1-氧代-3a，9-丙醇-3aH-环戊二烯并环辛烯-8-基酯备用；另用D-缬氨酸和乙酰乙酸甲酯反应后，与氯乙酸异丁酯成酸酐，再与[(2-氨基-1，1-二甲基乙基)硫基]乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-6-乙烯基十氢-5-羟基-4，6，9，10-四甲基-1-氧代-3a，9-丙醇-3aH-环戊二烯并环辛烯-8-基酯成酰胺后用盐酸脱保护，制得盐酸沃尼妙林，此过程中以乙醚作为溶剂，吗啉作为催化剂。总收率为74％，以截短侧耳素计。

本发明的化学反应过程如下：

本发明的优点如下：

(1)、反应温度温和，易于大生产；(2)、后处理简单，直接得到产品；(3)、所用溶剂少，减少环境污染；(4)、所得产品含量高，收率高。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步描述：

实施例1

制备2-(4-甲基苯磺酰氧基)乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-6-乙烯基十氢-5-羟基-4，6，9，10-四甲基-1-氧代-3a，9-丙醇-3aH-环戊二烯并环辛烯-8-基酯(反应式中的物质3)。