[发明专利]哌嗪衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类扩张冠状动脉血管的化合物及其制备方法、含有它们的药物组合物和其作为扩张冠状动脉血管药物的用途。

背景技术

人体各组织器官要维持其正常的生命活动，需要心脏不停地搏动以保证血运。而心脏作为一个泵血的肌性动力器官，本身也需要足够的营养和能源，供给心脏营养的血管系统，就是冠状动脉和静脉，也称冠脉循环。冠状动脉是供给心脏血液的动脉，起于主动脉根部，分左右两支，行于心脏表面。正常情况下，它对血液的阻力很小，小于总体冠状动脉阻力的5％，从心外膜动脉进入心壁的血管，一类呈丛状分散支配心室壁的外、中层心肌；一类是垂直进入室壁直达心内膜下(即穿支)，直径几乎不减，并在心内膜下与其它穿支构成弓状网络，然后再分出微动脉和毛细血管。丛支和穿支在心肌纤维间形成丰富的毛细血管网，供给心肌血液。由于冠状动脉在心肌内行走，显然会受制于心肌收缩挤压的影响。冠状静脉伴随冠状动脉收集代谢后的静脉血，归流于冠状静脉窦，回到右心房。如果冠状动脉突然阻塞，不能很快建立侧支循环，常常导致心肌梗塞。但若冠状动脉阻塞是缓慢形成的，则侧支可逐渐扩张，并可建立新的侧支循环，起代偿的作用。

最近几年对许多血管扩张药进行了广泛的临床研究，新药也不断出现。这些药物虽然在药理上属于不同种类，但均具有不同程度的血管扩张作用。

关于哌嗪类化合物的合成方法及综述可见于下列文献：CN101863898；CN101302214；CN101468988；CN101284838；CN101328152；US4681888；US4529596；GB1501797；WO02059128；US4174448；GB1561504；WO2004094374；JP6135970；JP63264588。

作为扩张冠状动脉药物研究的热点之一，目前亟需寻找更加安全、有效的该类化合物。

发明内容

本发明的一个目的在于，公开了一种含哌嗪的噻吩并吡啶衍生物及其药用盐。

本发明的另一个目的在于，公开了含哌嗪的噻吩并吡啶衍生物及其药用盐的制备方法。

本发明的再一个目的在于，公开了以含哌嗪的噻吩并吡啶衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明还有一个目的在于，公开了含哌嗪的噻吩并吡啶衍生物及其药用盐，作为扩张冠状动脉药物方面的应用。

经初步药理试验可知，本发明化合物具有一定程度的优越性。

现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。

本发明具体涉及式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：Y＝C或N。

R¹为氢，C₁-C₄直链或支链烷基。

R²、R³为氢，卤素，C₁-C₄的直链或支链烷基，卤素单取代、双取代、三取代的C₁-C₄的直链或支链烷基。

优选以下化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为氢，甲基，乙基；

R²、R³为氢，氯，三氟甲基。

更优选以下化合物其药学上可接受的盐：

1-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；

2-(4-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-1-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮；

2-(4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-1-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮；

2-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)-1-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮；

1-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)叔丁基-1-酮。

式I化合物药学上可接受的盐指：化合物与无机酸、有机酸所成的盐。其中优选：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐、氨基酸盐，等等。