[发明专利]半合成氨基糖苷类抗生素、制备方法及其药物组合物

权利要求书

1.一种由下述式(I)表示的半合成氨基糖苷类抗生素1-N-乙酰基小诺霉素或其药用盐：

2.一种如权利要求1所述的的1-N-乙酰基小诺霉素的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

①将结构式(II)的小诺霉素碱基的C_2′-NH₂和C₃-NH₂进行甲酰化保护而获得含有结构式(III)的3、2’-二-N-甲酰基小诺霉素的混合物料；

②将步骤①所得的混合物料中的3、2’-二-N-甲酰基小诺霉素分离出来，再进行浓缩；

③将步骤②所得的3、2’-二-N-甲酰基小诺霉素的浓缩液进行乙酰化反应获得结构式(IV)的1-N-乙酰基-3、2’-二-N-甲酰基小诺霉素；

④将步骤③得到的1-N-乙酰基-3、2’-二-N-甲酰基小诺霉素在碱溶液中进行水解反应，去2′-NH₂和3-NH₂的甲酰化保护而得到含有1-N-乙酰基小诺霉素的混合物料；

⑤将步骤④所得的混合物料中的1-N-乙酰基小诺霉素分离出来再精制提纯。

3.根据权利要求2所述的1-N-乙酰基小诺霉素的制备方法，其特征在于：步骤①中，在对小诺霉素碱基的C_2′-NH₂和C₃-NH₂进行甲酰化保护时，小诺霉素碱基与螯合剂先在溶剂中反应至TLC(薄层色谱)追踪检测小诺霉素碱基已反应完全；然后向上述反应液中加入甲酰化试剂继续反应，TLC追踪检测小诺霉素络合物已反应完全，停止反应；所得反应物料分层后取上层液，上层液经阳离子交换树脂脱去螯合离子，洗脱后浓缩备用；其中小诺霉素碱基与螯合剂的物质的量之比为1∶(3～5)，小诺霉素与甲酰化试剂的物质的量之比为1∶(3～5)。

4.根据权利要求3所述的1-N-乙酰基小诺霉素的制备方法，其特征在于：所述螯合剂为特戊酸锌；所述甲酰化试剂为2-甲酰巯基苯并噻唑。

5.根据权利要求3所述的1-N-乙酰基小诺霉素的制备方法，其特征在于：所述溶剂为二甲亚砜、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或乙腈中的一种或任意2～3种组成的混合溶剂；溶剂总重为小诺霉素碱基质量的20～50倍。

6.根据权利要求3所述的1-N-乙酰基小诺霉素的制备方法，其特征在于：步骤③中，在进行乙酰化反应时，将步骤②得到的浓缩液与乙酸酐在25～35℃下反应至TLC追踪检测3、2’-二-N-甲酰基小诺霉素已反应完全；其中浓缩液中的3、2′-二-N-甲酰基小诺霉素与乙酸酐的摩尔比为1∶(1～3)。

7.根据权利要求6所述的1-N-乙酰基小诺霉素的制备方法，其特征在于：步骤③中，进行乙酰化反应时，向反应瓶中加入步骤②得到的3、2’-二-N-甲酰基小诺霉素浓缩液，再向其中加入1-N-羟基苯并噻唑及甲醇，加完后搅拌至1-N-羟基苯并噻唑完全溶解后，加入乙酸酐甲醇溶液，在25～35℃下搅拌而发生生成1-N-乙酰基-3、2’-二-N-甲酰基小诺霉素的反应，用TLC追踪检测3、2’-二甲酰基小诺霉素反应完全，反应结束。

8.根据权利要求7所述的1-N-乙酰基小诺霉素的制备方法，其特征在于：步骤④中，在碱溶液中进行水解反应时，是先将步骤③得到的混合物料浓缩除去溶剂甲醇，然后向浓缩液中加入2mol/L～5mol/L的碱溶液，在20～30℃下水解反应16至20小时；所述碱溶液为氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液，碱溶液的体积是浓缩液体积的1至3倍。

9.一种药物组合物，其中含有作为活性成分的权利要求1所述的半合成氨基糖苷类抗生素1-N-乙酰基小诺霉素或其药用盐，并且含有常规药用载体。

10.如权利要求1所述化合物在制备抗结核分枝杆菌的药物中的应用。