[发明专利]半合成氨基糖苷类抗生素、制备方法及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种氨基糖苷类抗生素，具体涉及一种新抗菌化合物1-N-乙酰基小诺霉素或其盐、其制备方法以及含有该有效成分的药物组合物。

背景技术

自1944年由美国学者瓦克斯曼发现了第一个氨基糖苷类抗生素链霉素(streptomycin)以来，经过六十多年来的发展，该类抗生素已广泛用以抗感染疾病的治疗。氨基糖苷类抗生素不但抗菌谱广且没有类似青霉素那样的致命过敏反应，氨基糖苷类抗生素与β-内酰胺类抗生素联合使用时，对重症病患有较好的协同作用，故该类抗生素在临床治疗中发挥了较大的作用；但由于该类抗生素存在一定的耳、肾方面的毒副作用，故限制了它们在临床上的广泛使用。经过学者们的长期努力，现在已经研究和开发出许多对耳、肾毒性低且对多种耐药菌有较好抗菌效果的新药。例如小诺霉素(micronomicin)、半合成抗生素卡那霉素的丁酰苷基衍生物阿米卡星(丁胺卡那霉素)、卡那霉素B的丁酰苷基衍生物阿贝卡星、西梭米星的乙基衍生物奈替米星、庆大霉素B的异丝氨酸衍生物异帕米星和九十年代由我国赵敏、范瑾等人发明的国家一类新药庆大霉素C_1a乙基衍生物依替米星。

众所周知，结核病是一种由分枝结核杆菌感染引起的传染性疾病。已有资料表明，全球目前已有20亿人感染结核菌，活动性结核患者达1500万，每年新发结核患者达800-1000万。我国的结核病人数约占全球的14.3％，居世界第二位；全国活动性肺结核患者约有450万，每年约有13万人死于结核病，且呈现农村患者多、耐药患者多等特点，已经严重威胁到人们的健康和社会的稳定。

目前在氨基糖苷类抗生素中抗结核病的一线药物是链霉素，二线药物是卡那霉素、阿米卡星等。由于长期使用，多数结核杆菌已对其产生耐药性。另外，这些老药的耳、肾毒性较大，已不能满足人们的要求。因此，开发新型的氨基糖苷类抗结核药物亦刻不容缓。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是由于长期使用，多数结核杆菌已对现有抗菌药产生耐药性以及现有属于抗生素类抗结核病药物的耳、肾毒性较大，而提供对耐药菌有较好抗菌效果且耳、肾毒性降低的1-N-乙酰基小诺霉素或其盐，另外考虑到对这类药物其生产成本不能过高的特点，设计了高效、高产的路线，此外提供了含有上述有效成分的制剂。

实现本发明目的的技术方案是一种由下述式(I)表示的半合成氨基糖苷类抗生素1-N-乙酰基小诺霉素或其药用盐：

上述1-N-乙酰基小诺霉素的合成方法包括以下步骤：

①将结构式(II)的小诺霉素碱基的C_2′-NH₂和C₃-NH₂进行甲酰化保护而获得含有结构式(III)的3、2’-二-N-甲酰基小诺霉素的混合物料；

②将步骤①所得的混合物料中的3、2’-二-N-甲酰基小诺霉素分离出来，再进行浓缩；

③将步骤②所得的3、2’-二-N-甲酰基小诺霉素的浓缩液进行乙酰化反应获得结构式(IV)的1-N-乙酰基-3、2’-二-N-甲酰基小诺霉素；

④将步骤③得到的1-N-乙酰基-3、2’-二-N-甲酰基小诺霉素在碱溶液中进行水解反应，去2′-NH₂和3-NH₂的甲酰化保护而得到含有1-N-乙酰基小诺霉素的混合物料；

⑤将步骤④所得的混合物料中的1-N-乙酰基小诺霉素分离出来再精制提纯。

上述步骤①中，在对小诺霉素碱基的C_2′-NH₂和C₃-NH₂进行甲酰化保护时，小诺霉素碱基与螯合剂先在溶剂中反应至TLC(薄层色谱)追踪检测小诺霉素碱基已反应完全；然后向上述反应液中加入甲酰化试剂继续反应，TLC追踪检测小诺霉素络合物已反应完全，停止反应；所得反应物料分层后取上层液，上层液经阳离子交换树脂脱去螯合离子，洗脱后浓缩备用；其中小诺霉素碱基与螯合剂的物质的量之比为1∶(3～5)，小诺霉素与甲酰化试剂的物质的量之比为1∶(3～5)。

所述螯合剂为特戊酸锌；所述甲酰化试剂为2-甲酰巯基苯并噻唑。

所述溶剂为二甲亚砜、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或乙腈中的一种或任意2～3种组成的混合溶剂；溶剂总重为小诺霉素碱基质量的20～50倍。