[发明专利]一种纯化卤米松羧酸酯的方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种纯化卤米松羧酸酯的方法。

背景技术

卤米松羧酸酯是合成皮肤病用药“卤米松”中的一个重要中间体——卤米松羧酸酯经水解后即得到卤米松。

在合成中间体卤米松羧酸酯时，不可避免会产生各种杂质，很难除去。

专利文献GB1245292报道了卤米松羧酸酯的制备以及纯化方法，其采用乙醇重结晶的方法进行纯化，但纯化后的产品纯度不高，仍含有较多的杂质。经实验，用此卤米松羧酸酯制备卤米松，个别杂质很难除去，难以达到原料药纯度的要求，实用价值不大。

因卤米松羧酸酯的纯度直接影响最终产物卤米松的质量，决定了是否能达到国内和国际对卤米松原料药的要求。所以，研究新的卤米松羧酸酯纯化方法，去除杂质，非常重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种操作简便，且能得到高纯度的卤米松羧酸酯的纯化方法，用此方法纯化后的卤米松羧酸酯制备的卤米松能达到国内和国际上对原料药的要求(单个未知杂质≤0.1％)。

本发明提供了一种卤米松羧酸酯(式I)的纯化方法，包括以下步骤：

式I

a)将卤米松羧酸酯粗品溶于溶剂1中，形成澄清溶液；

b)加入溶剂2，置于-10℃～10℃环境中，析出晶体后过滤，干燥，得到卤米松羧酸酯纯品。

式I中：R选自C1-10烷基、C3-6环烷基，优选甲基、乙基、丙基或环己基。式I化合物的粗品可以按照专利GB1245292的方法制备，也可以由其他方法制备。

所述溶剂1为脂溶性溶剂，选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯或丙酸丙酯，优选乙酸乙酯。

所述溶剂2为惰性溶剂，选自正己烷、环己烷、乙醚或异丙醚，优选正己烷。

上述卤米松羧酸酯的纯化方法，所述析晶步骤的温度优选0℃～5℃。若温度太高，会使收率降低；温度太低，会析出杂质，导致纯度降低。

所述溶剂1的用量为：每g卤米松羧酸酯粗品用5～15ml溶剂；

所述溶剂2的用量为：每g卤米松羧酸酯粗品用2～75ml溶剂；

在步骤b)中，所述析晶所用时间为0.5小时～5小时。

经HPLC检测，得到的卤米松羧酸酯纯品纯度在98.50％以上，纯化产物的产率达到65％以上。所得的纯化品可以直接制备卤米松，且所制备的卤米松纯度达到99％以上，单个未知杂质含量≤0.1％，能达到国内和国际上原料药的质量标准。

注：

1、通过化学反应得到的产物中通常混有多种杂质，在药品标准中除限定各种杂质的总量外，往往会对含量较高的一种或几种杂质(称为单个杂质)的量进行限定。

2、上述单个杂质的含量是通过HPLC检测计算而得的。ICH(人用药物注册技术要求国际协调会议)发布的《ICH Q3b-新药制剂中的杂质指导原则》和CDE(国家食品药品监督管理局药品评审中心)发布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》均规定原料药中单个杂质的鉴定限度为0.1％，因此对于含量≤0.1％的“单个杂质”，不需进行结构确证，该单个杂质称为未知单个杂质。

本发明的方法简单易行，通过简单的两步反应，可以纯化通过各种不同反应制备出的卤米松羧酸酯粗品，产率高，纯度好，成本低。

附图说明

图1实施例9制备的卤米松I(原料卤米松羧酸酯按GB1245292方法所得)的HPLC图谱；

图2实施例10制备的卤米松II(原料卤米松羧酸酯按本发明方法所得)的HPLC图谱。

具体实施方式

下面的实例将对本发明进行举例说明，但所用材料及方法并不限制本发明内容。

说明：

1、以下实施例2-11中卤米松羧酸酯或卤米松的含量测定均采用HPLC分析，具体色谱条件如下：

仪器：Agilent高效液相色谱仪；

色谱柱：Agilent Zorbax Eclipse XDB-C₁₈柱(4.6×250mm 5μm)；

柱温：25℃，流速：1.5ml/min；

检测波长：245nm；

流动相的梯度配比见表1。

表1  HPLC法中流动相的梯度配比