[发明专利]一种全新口服固体药用组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种包含氢氯噻嗪、厄贝沙坦和左旋氨氯地平的全新口服固体药用组合物及其制备方法。 

背景技术

高血压是危害人类健康的最常见的心血管疾病之一，是全球范围内的重大公共卫生问题。目前世界上主要国家的高血压控制率并不高，中国卫生部于2002年公布的全国营养健康状况调查则显示中国有近1.6亿高血压患者，而血压的控制率仅为6.16％。大量的循证医学研究已经证实随着血压的升高，心血管事件的危险性会明显增加，尤其在趋于老龄化的今天，而研发满足我国心脑血管疾病谱的重大、多发性疾病防治需求的创新药物更是迫切，因此提高血压的控制率应受到特别重视，尤其对于发展中国家更应重视。长期控制不良的高血压对心、脑、肾等靶器官可产生严重损害，积极降压治疗能显著减低主要心血管病的发病率和死亡率，绝大多数高血压病人需要用降压药才能将血压控制在理想的靶血压水平。循证医学证据表明，小剂量联合应用不同种类降压药物比单用较大剂量的某一种药物降压效果更好且不良反应较少。联合治疗可提高降压疗效，中和不同药物引起的不良反应，防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，增加患者的耐受性，提高顺从性。 

厄贝沙坦是一种口服有效的抗高血压药物，为血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)受体抑制剂，能抑制AngⅠ转化为AngⅡ，能特异性地拮抗血管紧张素转换酶1受体(AT1)，通过选择性地阻断AngⅡ与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。 

厄贝沙坦氢氯噻嗪复合制剂中的氢氯噻嗪可引起交感神经系统和肾素—血管紧张素系统激活，对抗降压作用，并降低血钾水平。而厄贝沙坦能够抵消由利尿剂诱发的代偿机制，从而加强利尿剂的降压效果，同时还能选择性阻断AT1亚型受体发挥降压作用。另外，厄贝沙坦能够减弱氢氯噻嗪诱发的血清尿酸升高和血钾降低。厄贝沙坦氢氯噻嗪能有效降低轻、中或重度高血压病人的血压，降低程度与ACEI、β阻滞剂和钙拮抗剂等单独或联合使用氢氯噻嗪相当。厄贝沙坦和氢氯噻嗪联用较单用所增加的疗效对达到治疗指南(JNC7和WHO/ISH)的目标血压十分重要。此外，长期使用厄贝沙坦氢氯噻嗪的耐受性以及每天1片的简单用药方法可能对病人坚持 治疗有所帮助。因此，厄贝沙坦氢氯噻嗪对于为降低血压而必须联合用药的病人是合理选择。 

左旋氨氯地平属于长效二氢吡啶(DHP)类钙拮抗药，是在氨氯地平基础上拆分出的，其药效是消旋氨氯地平的2倍，左旋氨氯地平有保护EH患者肾功能的作用，不仅依赖于系统血压的下降。还由于该药能持久扩张肾小球的入球小动脉，改善肾脏缺血，阻止肾血管和肾小球结构和功能的紊乱，减轻肾脏肥大，减小系膜组织对大分子物质捕获，抑制自由基形成，减弱生长因子有丝分裂反应，改善线粒体钙负荷及降低肾单位代谢均对肾脏有益。左旋氨氯地平具备起效缓慢、作用时间长、谷峰比值高的特点，临床已广泛应用于高血压、心绞痛等心脑血管疾病的治疗。左旋氨氯地平可改变血管平滑肌细胞钙离子跨膜转移，减少钙离子内流，使心肌及血管平滑肌松弛，调节血管内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞对脂蛋白的摄取，调节细胞胆固醇代身，减少胆固醇在动脉壁的沉积，抑制生长因子促血管平滑肌增生，减慢单核细胞侵润及血小板聚集，增加红细胞的变形能力，降低血液粘稠度，延缓动脉粥样硬化的形成和发展。左旋氨氯地平主要作用于周血管，也可作用于冠状动脉和肾动脉，与受体部位作用缓慢，血管扩张作用平稳，对心脏传导系统和心肌收缩力均无明显的抑制作用，可降低心脏负荷，逆转心室肥厚，并对血糖、血脂及血清电解质无不良影响。 

左旋氨氯地平为新一代钙通道阻滞剂，临床主要用于治疗高血压、心绞痛及纠正动脉粥样硬化病理状态。二氢吡啶类钙通道阻滞剂是临床上最常用的心血管药物之一，广泛用于高血压、心绞痛和心律失常等心血管疾病的治疗。近年来随着对二氢吡啶类钙通道阻滞剂的研究不断深入，发现除硝苯地平外，所有二氢吡啶类钙通道阻滞剂都有手性结构，而其对映体生物活性常常不同，甚至相反。氨氯地平(amlodipine)是临床常用的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，有左旋和右旋两种对映体。左旋氨氯地平是氨氯地平的更新换代产品，通过手性拆分技术获得，无毒且有降压作用，右旋氨氯地平毒性大而无降压作用。因此，左旋氨氯地平可能比氨氯地平更有效，安全性更高。左旋氨氯地平具备起效缓慢、作用时间长、谷峰比值高的特点，临床已广泛应用于高血压、心绞痛等心脑血管疾病的治疗。