[发明专利]一种乳酸-谷氨酸吗啉二酮及其合成工艺方法

说明书

技术领域

本发明涉及新型生物降解性医用高分子——聚乳酸-谷氨酸合成所用的单体：3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2，5-二酮(简称BCEMD)的制备，属于生物医药、组织工程技术领域。

背景技术

近年来，随着医药及生物组织工程领域科技的迅猛发展，具有优良生物相容性的，生物可降性医用高分子材料备受关注，以3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2，5-二酮为单体经催化开环聚合反应制得的聚合物经脱保护反应后，可得到乳酸与谷氨酸的共聚物，即聚乳酸-谷氨酸，这是一种性能优异的新型可降解性的可用于生物医药、组织工程等领域的共聚物。该聚合物兼具聚乳酸和聚谷氨酸的优点：较聚谷氨酸(谷氨酸均聚物)具有更好的可溶解性及可加工性；较聚乳酸则具有更强的亲水性。该共聚物带有功能侧基，可用作控释性高分子药物载体、组织工程研究中的细胞支架材料等。

最近，南开大学高分子化学研究所暨“教育部功能高分子材料重点实验室”李弘教授及其研究室在国家自然科学基金(No.21074057)资助下于国内外首次合成了3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2，5-二酮(简称BCEMD)，该方法为通过开环聚合进一步制备新型生物降解性的、可用于生物医药、组织工程等领域的聚乳酸-谷氨酸奠定了基础。

发明内容

本发明的目的主要是为解决通过开环聚合获得新型生物降解性医用高分子聚乳酸-谷氨酸合成用单体——3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2，5-二酮(简称BCEMD)及其制备的问题。

本发明首先提供了一种通过开环聚合反应合成新型生物降解性医用高分子聚乳酸-谷氨酸所用单体：乳酸-谷氨酸吗啉二酮，学名为3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2，5-二酮，简称BCEMD，其结构式如下：

本发明同时提供了以上所述的3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2，5-二酮(BCEMD)的合成工艺方法，具体实施路线是：

该方法包括：

第1、以γ-苄基保护的D，L-或L-谷氨酸和2-溴代丙酰氯按摩尔比为1∶0.9～1∶1.3投料，首先制备出N-(2-溴丙酰基)-2-氨基-5-苄氧羰基戊酸；

第2、经关环反应合成3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2，5-二酮，关环反应温度控制在60-150℃之间，关环反应时间控制在2-12h。

当选择γ-苄基保护的D，L-谷氨酸为起始原料时，所得产物为(3RS，6RS)-BCEMD，为四种光学异构体的混合物，产率：3-75％，纯度≥98％；当选择γ-苄基保护的L-谷氨酸为起始原料时，所得产物为(3S，6RS)-BCEMD，为两种光学异构体的混合物，产率：3-75％，纯度≥98％。

本发明方法的具体合成步骤如下：

(1)500ml四口瓶内加入50-150ml N，N-二甲基甲酰胺，控制反应瓶内温度为60-150℃，恒温下缓慢滴入含有N-(2-溴丙酰基)-2-氨基-5-苄氧羰基戊酸及三乙胺的N，N-二甲基甲酰胺混合液50-200ml，其中N-(2-溴丙酰基)-2-氨基-5-苄氧羰基戊酸浓度为0.134～0.840mol/L，三乙胺的浓度为0.574～2.511mol/L，于1-4h滴完，继续恒温反应1-8h；

(2)反应后，减压蒸馏除去N，N-二甲基甲酰胺和过量的三乙胺，固体物中加入乙酸乙酯5-100ml充分溶解后，过滤，将滤液转移入分液漏斗之中，用等体积的水洗涤3-6次、再用等体积的饱和食盐水洗涤1-4次，均弃去水层，用无水硫酸镁干燥12-48h，减压蒸馏使有机相浓缩至1-40ml，利用柱色谱分离法分离产物，以体积比为乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1～1∶3的混合液为淋洗液，将不同阶段淋洗液收集后，减压蒸馏除去溶剂，并通过核磁氢谱判断产物纯度，合并纯度≥90％的产物，用乙酸乙酯对产物重结晶2-4次；产物BCEMD产率：3-75％，纯度≥98％。

本发明的鲜明特点及有益效果：

1.国内外首次以γ-苄基保护的D，L-或L-谷氨酸和2-溴代丙酰氯为起始原料，经关环反应合成3-苄氧羰基亚乙基-6-甲基-吗啉-2，5-二酮(BCEMD)，产物BCEMD的产率：3-75％，纯度≥98％。

2.原料易得，成本低廉(可采用非手性原料)，工艺条件温和，可重复性高。

具体实施方式

实施例1