[发明专利]一种环脂肽化合物或其盐的纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学领域，尤其涉及一种如式I所示的环脂肽化合物或其盐的纯化方法。

背景技术

真菌感染已经成为免疫缺陷病人发病率和死亡率居高不下的主要原因。在过去的20年里，霉菌感染的发病率显著增加。真菌感染的高危人群包括重症病人，外科病人以及那些患有HIV感染，血癌和其它肿瘤疾病的病人。那些经过器官移植的病人同样是真菌感染的高危人群。

棘球白素作为一类新的抗真菌药物，在治疗由念珠菌或曲霉引起的感染方面效果良好。这类药物又以卡泊芬净和米卡芬净为代表。棘球白素类药物通过抑制1，3-β糖苷键的形成来抑制真菌，从而更好地减小了对人体的伤害，在高效的同时尽可能的降低了副作用，因此它们在使用过程中比传统抗真菌药更安全。

FK463(米卡芬净)是如式III所示的化合物，它是以式II化合物FR901379(M₀)为前体通过切侧链得到式I化合物FR179642(M₁)，然后经过合成添加侧链的方法方法得到的。所以，要得到高纯度的米卡芬净，纯度高的式I化合物很关键。

已经报道的式II化合物转化为式I化合物的酰基侧链脱酰的酶有链霉菌属的细菌有环圈链霉菌(Streptomyces anulatus)4811号菌株，环圈链霉菌8703号菌株、链霉菌(Streptomyces sp.)6907号菌株，以及IFO13244，IFO6798，IFO31963，IFO9951，NRRL12052等。US5376634公开了一种将式II化合物通过酶反应转化为式I化合物后，先将转化液过滤，通过活性炭柱初步纯化，然后上硅胶柱进一步纯化的纯化方法，经过减压浓缩后，得到白色固体状的式I化合物。这种方法使用有机溶媒数量大，且使用的活性炭和硅胶不能循环利用，易造成了环境污染，并严重影响了操作人员的身体健康，不适合工业化大规模生产。

因此，本领域急需找到一种不需要大量溶媒，不使用硅胶的纯化方法，克服上述现有技术中存在的缺陷，同时提高式I化合物的纯度。

发明内容

本发明旨在提供一种纯化式I化合物的方法。

本发明提供了一种如式I化合物或其盐的纯化方法，所述的方法包括步骤：

(1)将式I化合物粗品上样至大孔吸附树脂；

(2)将水、有机溶剂、或有机溶剂和水的混合溶液作为洗涤液洗涤大孔吸附树脂；和

(3)将水、有机溶剂、或有机溶剂和水的混合溶液作为洗脱液，将式I化合物从大孔吸附树脂上洗脱下来；

在本发明提供的上述纯化方法中，所述的大孔吸附树脂选自：由苯乙烯与二乙烯苯聚合而成的非极性的芳香族吸附树脂、或具有甲基丙烯酸酯单元结构的中等极性的甲基丙烯酸吸附树脂。

在另一优选例中，所述的吸附树脂选自：XAD-1、XAD-2、XAD-3、XAD-4、XAD-5、XAD-16、XAD-16HP、HP-10、HP-20、HP-20ss、HP-21、HP-30、HP-40、HP-50、SP-825、SP-850、SP-70、SP-700、SP-207、SP207ss、XAD-6、XAD-7、XAD-7HP、XAD-8、HP-2MG、或它们的混合物。

在另一优选例中，所述的吸附树脂为含卤素元素以化学键键合苯乙烯聚合基体的吸附树脂。

在另一优选例中，所述的吸附树脂为含溴元素以化学键键合苯乙烯聚合基体的吸附树脂。

在另一优选例中，所述的吸附树脂选自：SP-207、SP207ss或它们的混合物。

在另一优选例中，所述步骤(1)是将含有式I化合物粗品的溶液流过装载有大孔吸附树脂的层析柱或将含有式I化合物粗品的溶液和大孔吸附树脂混合，使式I化合物粗品上样至大孔吸附树脂；所述的流过速度为每小时0.1-10个柱床体积。

在另一优选例中，所述含有式I化合物粗品的溶液中含有可电离的盐；所述的大孔吸附树脂选自由苯乙烯与二乙烯苯聚合而成的非极性的芳香族吸附树脂、或具有甲基丙烯酸酯单元结构的中等极性的甲基丙烯酸吸附树脂；可电离的盐包括硫酸盐，硝酸盐，含卤盐，磷酸盐，醋酸盐，碳酸盐，柠檬酸盐，硅酸盐，过硫酸盐，铬酸盐，乳酸盐，草酸盐等，或它们的混合物。

在本发明提供的上纯化方法中，步骤(2)中，以洗涤液的总体积计，其中有机溶剂的体积百分比为0-3％，优选0-2％。

在本发明提供的上纯化方法中，步骤(3)中，以洗脱液的总体积计，其中有机溶剂的体积百分比为0-20％，优选0-5％。