[发明专利]半抗原3-(3-氯-丙基)安定的合成工艺

说明书

技术领域：

本发明涉及一种半抗原安定卤代衍生物的合成工艺，更具体地说，是涉及半抗原3-(3-氯-丙基)安定的合成工艺。

背景技术：

安定，即地西泮，属苯二氮卓类药物，有抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛和安定等作用，是目前临床应用最广的镇静催眠药之一。由于误食、自杀或投毒所致的安定类中毒或死亡案件时有发生，目前国内外主要使用乙醚等有机溶剂从体液或脏器中提取后，采用气相色谱法、高效液相色谱法或薄层色谱扫描法等对安定进行检测。这些方法对检材要求较高，所用仪器贵，在缺乏资金和技术人员的基层很难开展。

采用免疫学技术，用特异性抗体标记，通过抗原、抗体特异性反应可直接用于检测，不需对检材进行特殊处理，灵敏度高。由于安定为小分子物质，本身不具有免疫原性，不能诱导抗体产生，需要与大分子物质连接形成半抗原-载体复合物才能够刺激机体产生特异性抗体。但安定分子中不含可与蛋白质分子发生酰化反应或重氮化反应的羧基(-COOH)或氨基(-NH₂)。

发明内容：

本发明就是针对上述问题，提供了一种操作简单、可与蛋白质分子发生反应的半抗原3-(3-氯-丙基)安定的合成工艺。

为了实现本发明的上述目的，本发明采用如下技术方案，工艺步骤为：

将三口烧瓶用氮气抽洗5次，使装置内均为氮气；分别用干燥注射器取1.0～1.2ml无水二异丙基胺和20ml无水THF，从进样口加入反应瓶，在丙酮液-液氮浴中，将反应瓶中温度冷却至-60～-100℃；用干燥注射器抽取5～6mL丁基锂，加入到反应瓶中，搅拌10min后在20～25min内使温度上升到20～25℃，得红色液体；再次降温到-60～-100℃，加入用20mL无水THF溶解的6.6～8.8mmol安定于反应瓶中，搅拌，使温度在20～25min内由-60～-100℃上升到20～25℃，继续搅拌15min；调节丙酮、液氮的用量，使反应体系的温度降低到-20～-60℃，加入1-氯-3-溴丙烷8～9mmol，温度升至5～10℃，搅拌1.5～2.5h，得黄色液体，加入饱和NaCl溶液，终止反应；将反应液倒入分液漏斗中，静止分层，分离有机相，减压蒸除过量的THF得到固体粗产物，经柱层析，分离得白色固体产物。

反应方程式为：

本发明的有益效果：

1、本发明步骤少、反应条件温和；

2、本发明合成的3-(3-氯-丙基)安定能够与蛋白质偶联；

3、本发明的产率为61.06％。

具体实施方式：

本发明的工艺步骤为：

将三口烧瓶用氮气抽洗5次，使装置内均为氮气；分别用干燥注射器取1.0～1.2ml无水二异丙基胺和20ml无水THF，从进样口加入反应瓶，在丙酮液-液氮浴中，将反应瓶中温度冷却至-60～-100℃；用干燥注射器抽取5～6mL丁基锂，加入到反应瓶中，搅拌10min后在20～25min内使温度上升到20～25℃，得红色液体；再次降温到-60～-100℃，加入用20mL无水THF溶解的6.6～8.8mmol安定于反应瓶中，搅拌，使温度在20～25min内由-60～-100℃上升到20～25℃，继续搅拌15min；调节丙酮、液氮的用量，使反应体系的温度降低到-20～-60℃，加入1-氯-3-溴丙烷8～9mmol，温度升至5～10℃，搅拌1.5～2.5h，得黄色液体，加入饱和NaCl溶液，终止反应；将反应液倒入分液漏斗中，静止分层，分离有机相，减压蒸除过量的THF得到固体粗产物，经柱层析，分离得白色固体产物。

反应方程式为：

作为一种优选方案，本发明的工艺步骤为：反应温度为10℃，反应时间为120min。

本发明的终产物得到了红外谱图和核磁谱图的确认。

IR结果显示，3010，1607，1575，1566cm^-1分别是苯环的碳氢、碳碳双键和碳氮双键的吸收；2985，2900，2878cm^-1是饱和碳氢的吸收；1687cm^-1是羰基的吸收；788，700cm^-1是碳氯键的吸收。在1HNMR的数据中，δ7.59～7.23(m，8H)说明了目标化合物中的两个苯环；δ3.59(t，2H)是-CH₂Cl；δ3.54～3.50(t，1H)是与羰基和氮所连接的-CH-；δ3.38(s，3H)是N-CH₃；δ2.42～2.27(m，2H)是分子中-CH₂-CH₂-CH₂-；2.25～1.87(q，2H)是分子中-CH-CH₂-CH₂-CH₂-Cl。