[发明专利]一种用于荧光成像和磁共振成像的双功能造影剂

说明书

技术领域

本发明一般性地涉及医学成像领域，具体涉及设计和合成双功能造影剂以及使用该造影剂在活生物体内获得生物化学活性的高分辨率的体内图像的方法，可操作该造影剂用于磁共振成像(magnetic resonance imaging)和荧光成像(fluorescence imaging)。

背景技术

磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技术因其具有分辨率高、成像参数多、对人体无电离辐射损伤等优点而得到迅速发展和广泛应用。在临床成像中，为了提高病变部位与正常组织间信号的对比度，超过35％的诊断需要使用磁共振成像造影剂。磁共振成像造影剂是一类能缩短成像时间、提高成像对比度和清晰度、显示组织器官功能状态的诊断用药。目前用于临床磁共振成像诊断的造影剂主要为钆或锰的配合物：Gd-DTPA(Magnevist，马根维显)、Gd-DOTA(Dotarem，多它灵)、Mn-DPDP  (Teslascan，泰乐影)、Gd-DTPA-BMA(Omniscan，欧乃影)、Gd-HP-DO3A(Prohance，普络显思)、Gd-BOPTA(MultiHance，莫迪司)等，这些小分子造影剂对大脑和中枢神经系统等具有良好的成像效果，但其细胞外分布及较快的肾脏代谢限制了其应用，特别是对体内的一些脏器如肝脏、肾脏的造影效果不够理想，不能满足组织、器官选择性的要求。因此，需要开发毒性低、弛豫效率高且对特定组织或器官具有选择性或灵敏性识别的磁共振成像造影剂。

荧光成像相对于X射线成像和MRI优点在于其不需要将患者暴露于辐射或者电磁波中，其可用荧光成像造影剂增强图像，荧光成像造影剂于特定波长的激发光时发射荧光，具体过程为：使身体暴露于身体外侧的激发光，然后检测由体内的荧光造影剂发射出的荧光。常有的荧光造影剂的包括卟啉化合物，荧光染料等，但由于各种原因，如卟啉类化合物苯并卟啉具有光毒性，荧光染料类花菁化合物未能使损伤和正常组织得到满意的区分。因此，需要开发新的荧光成像造影剂。

由于金属离子在生物体中发挥巨大的生理作用，近年来，制备对生物体内金属离子具有选择性和灵敏性识别的磁共振成像造影剂和荧光成像造影剂受到了广泛关注。这些金属离子包括铜、钙、锌、铁等。其中锌是人体必需的微量元素，在基因转录，免疫调节以及生殖功能等生物过程中具有重要作用。为了更好的研究锌在生物体内的生理功能，国际上正在研制对锌具有高选择性的荧光和磁共振成像造影剂，而设计合成具有荧光和磁共振成像双功能造影剂以及使用该造影剂用于荧光成像和磁共振成像。对研究锌的生物学功能具有现实意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种对Zn²⁺具有选择性和灵敏性识别的磁共振成像和荧光成像双功能造影剂。该磁共振成像造影剂是由N-(8-喹啉基)-对-氨基苯磺酰胺与1，4，7，10-四氮杂环十二烷-4，7，10-三乙酸(DO3A)经由氯乙酰氯连接而形成配体1-(对-8-N-喹啉基苯磺酰胺基羰基甲基)-4，7，10-三(乙酸)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，该配体进一步与三价镧系离子配位获得所需要的顺磁性金属配合物；该顺磁性金属配合物具有如下结构：

Ln是三价镧系离子。优选的镧系元素的三价离子为：Gd³⁺、Dy³⁺或Nd³⁺。

所述的配体1-(对-8-N-喹啉基苯磺酰胺基羰基甲基)-4，7，10-三(乙酸)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷具有如下结构：

该配体N-(8-喹啉基)-对-氨基苯磺酰胺基部分与二价锌离子具有很强配位能力，DO3A部分能与顺磁性金属离子配位，该配体与Gd³⁺配位而得到的配合物具有水溶性好，弛豫效率高，对Zn²⁺具有良好选择性和灵敏性识别等优点。

附图说明

图1左为配合物GdL在pH＝7.2的hepes缓冲液中的磁共振成像图，浓度分别为(A)0；(B)1；(C)5；(D)10；(E)25；(F)50；(G)100(单位为10^-6mM)。从图2中可见，随着GdL的浓度增加，MRI成像亮度增强，对比明显。