[发明专利]一种药物组合物及其复方制剂

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种拉坦前列腺素和马来酸噻吗洛尔组成的药物组合物及其复方制剂。

背景技术

青光眼是一种发病迅速、危害性大、随时导致失明的常见疑难眼病，在我国眼科疾病中排位第二，约占眼科疾病的14％，而且呈逐年增长趋势。其特征是眼内压间断或持续性升高的水平超过眼球所能耐受的程度而给眼球各部分组织和视功能带来损害，导致视神经萎缩、视野缩小、视力减退，乃至失明，且在急性发作期24-48小时即可完全失明。

目前，市场上用于治疗青光眼的药物主要分为五类：前列腺素类药物，如拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素等；β-受体阻滞剂，如噻吗洛尔，倍他洛尔等；肾上腺素激动剂类，如酒石酸溴莫尼定等；碳酸酐酶抑制剂类，如乙酰唑胺与醋甲唑胺等；缩瞳剂类，如毛果芸香碱等。在上述五类药物中，受体阻滞剂类药物具有支气管痉挛、心动过缓、增加心脏阻滞、降低血压等眼部和全身副作用；碳酸酐酶抑制剂类也具有较强的毒副反应；而缩瞳剂及肾上腺素激动剂类的作用范围较窄，效果不是很明显。与此相比，拉坦前列腺素却是一类新型抗青光眼药物，其临床疗效较强，无全身副作用，且每天只需服用一次，病人的依从性较好，目前已成为欧美发达国家临床应用的一线药物。

拉坦前列素为异丙酯前体药，本身无活性，在角膜内经酯酶水解转化为拉坦前列素酸后具有生物学活性。前体药可通过角膜很好地吸收，进入房水的全部药物在透过角膜时已被水解。人体研究显示，拉坦前列素单独局部使用后大约2小时，其在房水药物浓度达到峰值，峰值浓度大约为15～30ng/ml。猴子局部使用拉坦前列素后，药物主要分布在前方结膜和眼睑。拉坦前列素酸的血浆清除率为0.40l/h/kg；帆布容积小，为0.16l/kg；所以血浆半衰期短，仅为17分钟。眼部用药后，拉坦前列素酸的全身生物利用度为45％。拉坦前列素酸的血浆蛋白结合率为87％。拉坦前列素酸在眼内几乎没有代谢。代谢主要发生在肝脏。主要代谢产物为1，2-二去甲基和1，2，3，4-四去甲基代谢物，在动物试验中未发现或仅发现微弱的生物活性，且主要通过尿液排泄。

发明内容

本发明要解决的技术问题为针对治疗青光眼的拉坦前列腺素单独使用疗效较低的缺点，提供一种马来酸噻吗洛尔与拉坦前列腺素的药物组合物，其中，马来酸噻吗洛尔的重量份为0.6-0.8，拉坦前列腺素的重量份为0.004-0.007。

拉坦前列腺素，化学名称为：7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基戊基)-环戊烷]庚-5-烯酸异丙酯，是目前已知的刺激性最小的前列腺素，结构式如式I所示：

式I

马来酸噻吗洛尔，化学名称为：(+)-3-[3-(叔丁基氨基)-2-羟基丙氧基]-4-吗啉基-1，2，5-噻二唑马来酸盐，是一种β肾上腺素能物质，结构式如式II所示：

式II

本发明所述药物组合物中拉坦前列腺素和马来酸噻吗洛尔的重量份分别为0.005-0.006和0.65-0.75。

作为优选，在本发明的一个实施例中，拉坦前列腺素的重量份为0.005，马来酸噻吗洛尔的重量份为0.6835。

马来酸噻吗洛尔可以减少房水的生成，前列腺素或酒石酸溴莫尼定可以增加房水的排泄，通过这种双重作用机制，达到降低眼压的效果；复方制剂疗效增强，副作用减小，患者的依从性较高。与使用单方制剂治疗青光眼相比，复方制剂的效果有明显提高。

在本发明的实施例中，发明人对比了按照优选主药比例制备的复方制剂、按照所述范围之外的主药比例制备的复方制剂以及分别单独使用两种主药的制剂对小鼠青光眼的治疗作用，实验结果表明，按照本发明主药比例制备的复方制剂的治疗效果要明显优于按照所述范围之外的主药比例制备的复方制剂以及分别单独使用两种主药的制剂的治疗效果。

在本发明的复方制剂中拉坦前列腺素的外观为油状物，化学性质不稳定，在水溶液中几乎不溶，处方中需要选择合适的助溶剂。本发明中所述的助溶剂包括苯扎氯铵和RH40氢化蓖麻油中的一种。本发明的复方制剂所使用的助溶剂苯扎氯铵的重量份为0.01％-0.03，RH40氢化蓖麻油的重量份为0.03-0.07。作为优选，在本发明的一个实施例中，苯扎氯铵的重量份为0.02，RH40氢化蓖麻油的重量份为0.05。

在本发明的实施例中，复方制剂所使用的渗透压调节剂为氯化钠，其重量份为0.3-0.6。在本发明的一个实施例中，所用氯化钠的重量份为0.44。