[发明专利]基于标准CMOS工艺的细胞膜电位传感器

说明书

技术领域

本发明涉及使用标准CMOS工艺实现的细胞膜电位传感芯片设计，适用于未来微型化、集成化和智能化的新型生物传感系统和医学等领域。 

背景技术

以活体细胞为研究对象，分析细胞的膜电位在受外界光、电或药物刺激下的行为可用来检测和分析细胞生理特性，并能取代传统以动物为实验对象进行的毒理学分析和药物筛选。对细胞膜电位的研究将在很大程度上拓宽目前生物医学测量与控制的研究领域。 

80年代初发展起来的膜片钳技术通过对与电极接触的细胞膜小片区域实行电压钳位，是属于细胞内测量的方法，会改变细胞的电特性。用微电子加工技术可在玻璃基底上制作尺寸为微米级的电极阵列，细胞通过体外培养的方法与电极阵列接触，可以记录细胞膜电位频率、幅值以及细胞间信号传导等参数。该方法可以无损、长期、并行输出多路探测的信号。但由于细胞膜电位是属于微弱信号，在电极阵列走线上损耗信号相对较大，且走线间信号串扰较大。 

1991年Fromherz领导的小组在Science杂志上发表文章，声明可用微型的场效应晶体管来检测单个神经细胞的电活动。该技术将活体细胞置于栅绝缘层上，细胞膜电位变化可自发的或被激发的调节FET器件的源漏电流，并用阻抗转换放大器转换成电压输出。 

该结构细胞膜传感单元虽然对细胞膜电位进行了原位放大，提高了测试的精度，但是设计的场效应晶体管与标准CMOS工艺不兼容， 所需的阻抗转换放大器属于片外电路，无法将细胞膜电位传感单元与信号处理电路集成在同一芯片上。 

发明内容

为了克服已有细胞膜电位传感单元无法与标准CMOS工艺兼容、不利于集成化的不足，本发明提供一种实现与标准CMOS工艺兼容、便于集成化的基于标准CMOS工艺的细胞膜电位传感器。 

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是： 

一种基于标准CMOS工艺的细胞膜电位传感器，所述细胞膜电位传感器包括场效应管漏区和场效应管源区构成的MOS场效应管，所述MOS场效应管与氧化层连接，所述氧化层上覆盖多层金属栅极结构，所述多层金属栅极结构自下而上依次包括连接层、金属1层、通孔层和金属2层，所述金属2层上设有供活体细胞培养的裸露微电极。 

进一步，所述金属2层通过微电子开压焊区工艺形成行列排列的裸露微电极。 

再进一步，所述裸露微电极经过蒸发或者化学镀金工艺后可直接将活体细胞培养其上。 

优选的，所述细胞膜电位传感器还包括片上信号处理电路，用以原位放大微弱的细胞膜电位信号。结合集成电路放大器基本电路结构，本设计采用了差分放大器完成小信号的读取和放大功能。所述差分放大器以PMOS管作为输入管以提高输入端的抗噪声能力。 

所述片上信号处理电路包括有源预处理传感电路、参考源电路、逻辑控制电路和输出缓冲电路，所述有源预处理传感电路采用阵列加模块化结构，控制电路用以完成传感单元的行列扫描和工作模式控制，所述传感电路、参考源电路均与逻辑控制电路连接，所述逻辑控制电 路与输出缓冲电路连接。其中传感电路部分是系统的核心，采用阵列加模块化的设计，旨在提高传感器并行处理的能力，并使传感器能够提取局部范围测试对象表面电信号的细节，提高传感器的精度和效率。控制电路能够完成传感单元的行列扫描和工作模式控制。输出缓冲电路旨在提高输出驱动能力，并且减少后级电路对传感系统的干扰。 

所述有源预处理传感电路包括差分放大器和二次采样电路，所述差分放大器正向输入端串联第一MOS开关与所述裸露微电极相连，所述差分放大器负向输入端接外部参考电极，所述正向输入端与负向输入端之间并联第二MOS开关； 

所述二次采样电路包括第三MOS开关、第四MOS开关、第一采样电容和第二采样电容，所述差分放大器的输出端同时与第三MOS开关、第四MOS开关连接，所述第三MOS开关与第一采样电容连接，所述第四MOS开关与第二采样电容连接。 

所述差分放大器通过开关控制对信号进行相关二次采样差分输出。当所述并联MOS开关闭合时，差分放大器处于共模输入模式，采样输出共模电压；当所述串联MOS开关闭合时，正向输入端读取微电极上膜电位信号，采样输出差模电压。所述差模电压与共模电压经过差分处理能有效去除生物环境测试引入的噪声和由工艺偏差引起的固定模式噪声。