[发明专利]具有抗癌活性的13-糖基肟醚-3′-叠氮基柔红霉素类新化合物和制备方法无效

专利信息
申请号: 201110403697.3 申请日: 2011-11-28
公开(公告)号: CN102399249A 公开(公告)日: 2012-04-04
发明(设计)人: 张贵生;刘青锋;孙凤容;张志国 申请(专利权)人: 河南师范大学
主分类号: C07H15/252 分类号: C07H15/252;A61K31/704;A61P35/00;A61P35/02
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 453007*** 国省代码: 河南;41
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摘要:
搜索关键词: 具有 抗癌 活性 13 糖基肟醚 叠氮基柔 红霉素 化合物 制备 方法
【说明书】:

技术领域

本发明涉及一种具有抗癌活性的13-糖基肟醚-3′-叠氮基柔红霉素类化合物和合成方法,属于化学与医药技术领域。 

背景技术

从20世纪60年代开始,柔红霉素(Daunorubicin)和阿霉素(Doxorubicin)已经作为第一线蒽环类药用于临床并得到很大的发展。与它们结构类似的一类抗生素统称为蒽环类抗生素,具有强大的抗癌活性,并广泛应用于多种恶性肿瘤的临床治疗。 

蒽环类抗生素均含有一个四元稠环系统和一个脱氧糖结构,具有强大的抗癌活性,位于最为有效的抗癌药物之列,但其在治疗过程中产生不可逆转的心脏毒性,如心肌病等也限制它们的临床应用。Lanyan Fang,Guisheng Zhang等(J.Med.Chem.2006,49,932-941)报道了将柔红霉素3′-NH2转化为N3基所产生的化合物ADNR能改变对P-gp的识别作用,从而克服了P-gp媒介引起的抗药性,降低了心脏毒性,并且国内专利(200680016329.0)对此类化合物的进行了保护。 

化合物ADNR可以很容易的参照文献(Alper,P.B.;Hung,S.-C.;Wong,C.-H.,Tetrahedron Lett.1996,37,6029-6032)的方法制备。 

发明内容

本发明的技术方案是具有抗癌活性的13-糖基肟醚-3′-叠氮基柔红霉素类新化合物,其特征在于该化合物具有以下结构: 

其中X为H或OMe;Y为OH,OAc,CH3,CH2OH;M为单糖。 

所述的化合物及其盐,其中M是: R′为N3或NH2; 

所述的化合物及其盐,其中X为OMe,Y为OH。 

所述的化合物及其盐,其中所述的化合物部分选自: 

在本发明中,此类化合物的合成方法简单,化合物具有较好的生物活性。 

具体实施方法 

1.糖基供体的合成 

i.在250mL三颈瓶中加入2.5g乙酸钠和30mL乙酸酐,加热至回流,然后分批加入无水葡萄糖5g,继续加热回流并持续40min。然后将溶液倒入到100mL碎冰中,搅拌2h,得到乙酰基葡萄糖。 

ii.在50mL烧瓶中,加入乙酰基葡萄糖1mmol,5eq的NHS和20mL二氯甲烷,再逐滴加入BF3·Et2O溶液(20eq),在冰盐浴下反应24小时。 

iii.将ii制备的化合物200mg溶于8mL甲醇中,加入3mL NH3·H2O,回流搅拌16h,停止反应,用旋转蒸发仪旋干反应液,即可得到化合物a,用同样的方法可以制备化合物b,c和d。 

2.13-糖基肟醚-3′-叠氮基柔红霉素的合成 

在50mL的圆底烧瓶中加入ADNR(1mmol)和化合物a(8eq),加入30mL四氢呋喃,0.1M HCl(1eq),回流过夜。用柱层析分离得到化合物1,收率分别为81%。用同样的方法可以得到化合物2,3,4,产率分别为75%,35%,78%。 

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