[发明专利]4-(取代苄基)-1(2H)-2,3-二氮杂萘酮类衍生物及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一类新的4-(取代苄基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮类衍生物及其制备方法、其药物组合物以及用途，该化合物具有多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制活性。

背景技术

多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(也被称作聚ADP-核糖合酶和聚ADP-核糖基转移酶，通常称作PARP)家族现在包含约18种蛋白质，虽然这些蛋白质在催化结构域上有一定的同源性，但其细胞功能是不同的(Ame等，Bioessays.J.，342，249-268(1999))。目前，只发现PARP-1和PARP-2是通过发生DNA链断裂而催化其活性的酶。PARP-1是广泛存在于哺乳动物中的酶，是一种具有113-kDa的多结构与蛋白质，PARP可以识别DNA的单链或双链缺口并与其快速结合，从而参与DNA损伤的信号传导。(D’Amours等，1999，Biochem.J.342：249-268)

目前，可以得出的结论是，PARP可以协调DNA修复和细胞凋亡，维持DNA的完整和稳定，PARP参与DNA有关的基因扩增、细胞分裂和分化、细胞凋亡、DNA碱基切除修复等功能，并且影响端粒长度和染色体稳定性(d’Adda di Fagagna等，1999，Nature Gen.，23(1)：76-80)。也有报道发现肿瘤细胞内PARP含量和活性均高于正常细胞。(shiobara M等，J Gastroentero Hepatol，2001，16：338-344)

也有报道称PARP抑制剂具有抗血管生成的作用(Rajesh等，Biochem.Biophys.Res.Comm..350：1056-1062)。

在某些血管疾病、脓毒性休克、缺血性损伤、脓毒性休克、神经毒性、失血性休克、黄斑变性(AMD)、色素性视网膜中视觉相关的氧化性损伤和器官移植排斥的发病过程中，PARP-1也起到了作用(Cantoni等，Biochim.Biophys.Acta，1989，1014：1-7；Liaudet等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，97(3)，2000，97(3)：10203-10208)。已经证明PARP抑制剂可以治疗或减轻PARP发挥作用而导致的急性疾病，例如胰腺炎及相关的肝和肺损伤(Mota等，Br.J.Pharmacol.，2007，151(7)：998-1005)。

多个小分子PARP抑制剂已经用于阐明聚ADP-核糖基化作用在DNA修复中的功能作用，在经过烷化剂处理的细胞中，对PARP进行抑制引起DNA链断裂和细胞死亡显著增加(Durcacz等，Nature.，283：593-596(1980)；Berger，N.A.，Radiation Research，101，4-14(1985))。

总之，PARP抑制剂已经证明在很多疾病模型中有效，这些疾病包括过敏性脑炎、关节炎、癌症(包括乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、淋巴瘤、黑色素瘤等)、多发性硬化症、器官移植、帕金森病、中枢神经系统炎症、肺间质纤维化、(眼睛、肠、肾和骨骼肌等)缺血再灌注、病毒感染、感染性休克、中风及其它神经创伤和眼色素层炎。特别是在肿瘤模型中，PARP抑制剂均已被证明能够增加癌症细胞的凋亡、限制肿瘤的生长、减少肿瘤转移、增强放疗和化疗作用，进而在临床中延长癌症病人存活时间。因此，研制PARP抑制剂有着现实的需要。

发明内容

本发明的目的是寻找具有有效的PARP抑制作用的新化合物。本发明人令人意外的发现，具有式I结构的4-(取代苄基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮类衍生物具有有效的PARP抑制作用和/或具有良好的体内药物动力学行为。本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了式I所示的4-(取代苄基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮类衍生物、异构体、其药学上可接受的盐、溶剂合物、化学保护形式或者前药，