[发明专利]一种500mg以上装量的三七总皂苷冻干粉针的冷冻干燥方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种500mg以上装量的三七总皂苷冻干粉针的冷冻干燥方法。

背景技术

针对500mg及500mg以上装量的三七总皂苷冻干粉针冷冻干燥的详细研究未见有公开文献报道，按常规的冻干方法，500mg装量的三七总皂苷冻干时间在50小时以上，最短的亦需要40小时左右。以下是与冷冻干燥技术有关的一些中药、西药冻干粉针剂的制备工艺文献。

中国专利申请96101652.3涉及到一种用于治疗心脑血管疾病的特殊剂型的药物，冻干成品装量为100mg，申请内容没有给出具体的冷冻方法及条件。

中国专利申请200610010988.5在其内容中写明，将过滤后的三七总皂苷提取液分装，送入冷冻真空干燥机，快速冷却至-36～-39℃，2-5小时，逐步缓慢升温至39-48℃(约需要23小时)，取出制品，轧盖、包装、检验，得到冻干粉针成品。该冻干成品装量在100-800mg之间，该专利在冻干过程使用了甘露醇作为辅料。

中国专利申请200910000859.1涉及一种三七总皂苷冻干粉及其制备方法，该专利中将三七总皂苷溶于75℃注射用水中，搅拌使其溶解，再加入氯化钠，溶解后加入甘露醇，搅拌至完全溶解，加入药用炭煮沸15分钟，过滤，滤液加注射用水至2000ml，调节pH值至6.5-7.0，取样检测合格后，精滤，用0.22μm滤器循环过滤，检测合格后，灌装，半压塞，送入冷冻真空干燥机，先快速冷至-37～39℃，保温0.5-2小时，然后逐步升温，升华干燥，至成品温度达到22-28℃，压塞，取出制品，轧盖。该冻干成品装量为200、400mg，该专利在冻干过程同样使用了甘露醇作为辅料。

中国专利申请200710065619.0中公开了冷冻干燥技术包括如下步骤：将三七总皂苷混合液送入冷冻真空干燥机，快速冷至-40℃，保持2-4小时，抽真空至约1Pa以下，逐步缓慢升温至30-40℃，保温2-4小时。该冻干成品装量为400-600mg，该专利在冻干过程同样使用了甘露醇作为辅料。

中国专利申请200710178553.6公开了冷冻干燥技术如下：以重量配比10∶1取三七总皂苷粉及乳糖，加注射用水溶解，加0.5％活性炭脱色，分别以绢布、0.45μm和0.2μm的微孔滤膜进行过滤，滤液加注射用水至按三七总皂苷计0.20g/ml，调节pH值至5.5，0.2μm微孔滤膜过滤，分装，进行冷冻干燥，先快速冷却至-38℃，保温1小时，然后逐步升温，升华干燥，至成品温度达到25℃，冻干结束，全程15小时。该专利未明确冻干成品的装量。

上述文献中公开的三七总皂苷冻干粉针的组成中加入了氨基酸、葡萄糖、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、低分子右旋糖酐、氯化钠、葡萄糖酸钙或磷酸钙等辅料，其冷冻干燥过程均在20小时以上，甚至达到60小时。尽管专利申请200710178553.6虽然所用时间较短(14-19小时之间)，但因为其添加了乳糖作为冻干过程的支架剂，使最终成品除了三七总皂苷外还含有乳糖。

注射剂的安全性问题近年来暴露出很多问题，在注射剂中使用药物之外的辅料，会导致病患在治疗过程中不得不同时接受更多不必要的物质进入血液，为产生不良反应埋下了隐患；而在制备方法中，生产耗能大，周转时间长。

针对现有冷冻干燥方法中存在的问题，发明人经过大量的研究，最终提出了本发明。

发明内容

本发明的目的是提供一种500mg以上装量的三七总皂苷冻干粉针的冷冻干燥方法。

本发明提供的500mg以上装量的三七总皂苷冻干粉针的冷冻干燥方法，包括以下步骤：

取浓度为10.0-25.0％(g/ml)的三七总皂苷水溶液，分装，放入冷冻干燥设备中：

1)预冻与热平衡：启动压缩机，设在0.25-1h内将冷冻干燥设备内温度降至-10℃，并维持0.5-1.5h；

2)冻结与系统平衡：放热结束后，设在0.25h-1h内将冷冻干燥设备内温度降至-30℃以下，温度到达-30℃后，在0.5-1.0h内将冷冻干燥设备内温度降至-45℃以下；控制冷冻干燥设备内的压力至10Pa以下并维持1.0-2.0h；

3)升华前期：设冷冻干燥设备内温度为-4℃且真空维持在10Pa以下，保温4-6h；

4)升华后期：调整真空度为50±30Pa，且维持冷冻干燥设备内温度在-4℃，继续保温6-9h；

5)解析：升华结束后，设冷冻干燥设备内温度为35℃-50℃，维持4-6h，并调整真空度为35±20Pa；