[发明专利]用于抑制肿瘤细胞增殖的改进的组合物

说明书

发明所属领域

一般而言本发明属于癌症治疗领域。更具体而言本发明涉及癌症免疫疗法，且更具体而言涉及用于抑制肿瘤细胞增殖的基于细胞的免疫疗法。

背景

长久以来，疫苗被用于传染病如病毒或细菌感染的预防。免疫系统的细胞介导手段普遍涉及提供给宿主防卫能力、从感染中恢复并防止由同一抗原引起的再次感染。细胞介导免疫机制被认为对于癌症也是有用的。

树突细胞（DCs），最有效的抗原递呈细胞（APC），在免疫反应的启动和调节中起着核心作用。它们具有独特的能力引导幼稚T细胞，并引起和诱导有效的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的反应。DC前体细胞存在于循环的血液中，并能迅速被补充到感染或发炎的位点。当DC前体细胞分化成未成熟DCs细胞时候，它们在开始和处理外源性蛋白质抗体方面变得非常有效。对于各种成熟刺激，例如表达Toll样受体(TLR)配体的细菌和病毒组分、炎症性细胞因子和/或特异性T细胞相互作用（CD40/CD40-配体相互作用），它们开启分化过程导致抗原摄取和处理能力的降低，共-刺激和MHC分子表达的增强。重要地，由直接病原体识别（例如TLRs）或CD40结扎诱导的信号强度和持久性已经显示出是特异性DC功能的关键决定因素。因此DC在外周位点由激活因子最后诱导，从而实现一个或两个互相排斥的功能——即，或为有效的T细胞相互作用而迁移到淋巴结（作为成熟迁移DCs），或通过产生大量包括趋化因子和细胞因子（作为成熟的促炎性DCs）在内的炎症性介质而决定微环境。

已有的集中于DCs的癌症免疫疗法策略均基于一个前提——T细胞反应的质量主要取决于迁移DCs对次级淋巴器官中的T细胞处理和递呈肿瘤抗原的能力，从而开创肿瘤特异性CTL反应，其导致在肿瘤细胞上免疫学攻击。来自不同小鼠肿瘤模型数据显示出这些反应可基于本领域技术人员公知的三种主要策略之一而被触发。这些免疫治疗抗癌策略现在被积极在人类中试验但均仅有很有限的成功。

第一种策略是使来自患有肿瘤的病人加载有抗原的迁移性DCs体内激活和成熟，随后将它们引入相同患者。典型地，抗原加载是通过将肿瘤相关抗原（溶解的肿瘤细胞、蛋白、多肽或编码这些抗原的核酸）加入到单核细胞衍生的未成熟DCs，随后用不同炎症因子的组合使抗原加载DCs激活/成熟而完成的。重引入的DCs应当迁移至引流淋巴结，在其中它们起动填充（prime）肿瘤-特异性T淋巴细胞。DC-起动的（primed）T淋巴细胞，尤其是CTLs，接着移至肿瘤位点，在其中它们随后诱导肿瘤细胞凋亡。

然而，临床中，在患者自己的体内处理即自体情况下，DCs很耗时且使患者暴露于增大的感染风险中。另外，其中用肿瘤抗原脉冲触发DCs并激活到有效递呈肿瘤抗原的迁移性DCs的处理程序是冗长的。

第二种主要的策略，它绕开了迁移性DCs来源的患者体内增殖的需要，该策略包括给予肿瘤抗原，包括已辐照的同种异体肿瘤细胞，或编码肿瘤抗原的质粒，使其进入完整正常组织中，包括皮下或肌内注射。肿瘤抗原辅以所谓的佐剂，目的在于引发DC-介导的体内免疫反应。最常见地，趋化因子、细胞因子或编码这些因子的质粒，和/或DC-成熟因子例如如肿瘤坏死因子a（TNF-α），和/或TLR激动剂可用作佐剂。

然而，给予外源肿瘤抗原是个繁冗的程序。

第三种主要策略，也绕开了在第一种主要策略中所包括的迁移性DCs来源的患者体内增殖的需要，并进一步绕开了第二种主要策略中所包括的外源肿瘤抗原的需要，涉及直接注射进入肿瘤中的一种佐剂。因此，佐剂旨在体内靶向确定DCs而患者的肿瘤作为肿瘤相关抗原的来源。已经测试的佐剂与第二种主要策略中描述的那些类似：趋化因子、细胞因子或编码这些因子的质粒，和/或DC-成熟因子例如TNF-α,和TLR激动剂。然而，因为死亡数量不足，可行的肿瘤可能是用于补充未成熟DCs的肿瘤相关抗原的贫瘠来源，优选地由激动剂诱导，肿瘤细胞可以被这些DCs吞噬。

所有上述三种策略均已在人类肿瘤患者中进行了测试，但仅取得有限成功。因此，明显的需要一种更有效的免疫疗法和改善的治疗癌症的方法。

发明简述

相应地，本发明通过提供一种能够产生高水平所期望的趋化因子和白介素（IL-12）的促炎成熟树突细胞，一种包含这种促炎树突细胞的组合物，一种生产这种促炎树突细胞的方法，所述促炎树突细胞或所述组合物作为药物的用途，以及所述树突细胞或所述组合物用于治疗癌症的用途，来更好地试图单独地或以任何形式组合，来克服现有技术中上文所识别的缺陷，并解决至少上述一种问题。