[发明专利]吡唑并吡啶衍生物

说明书

本发明涉及式I的化合物

其中

R¹是氢，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，苄基，-C(O)-低级烷基，-C(O)-CH₂-低级烷氧基，-C(O)-C_3-6-环烷基，-(CH₂)_o-C(O)-NR，R’，-(CH₂)_oS(O)₂-低级烷基或-S(O)₂-NR，R’；

o是0或1；

R，R’彼此独立地是氢或低级烷基，或者可以与它们连接的N原子一起形成5或6元杂环烷基环；

R²是氢或低级烷基；

R³是卤素，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基；并且在n是2的情况下可以相同或不同；

n是1或2；

Ar是任选被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自低级烷基，卤素，低级烷氧基，被羟基取代的低级烷基或氰基，或者是5或6元杂芳基，其选自任选被低级烷基或卤素取代的噻吩基或吡啶基；

或者涉及药用活性酸加成盐。

式I的化合物可以包含一些不对称碳原子。因此，本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，包括单个对映异构体及其混合物的每一种。

式I的化合物和它们的盐的特征在于有价值的治疗性能。已令人吃惊地发现所述式I的化合物对NK1和NK3受体两者同时显示出高亲和性(双重NK1/NK3受体拮抗剂)，可用于治疗精神分裂症。

精神分裂症是主要神经精神病之一，特征在于严重和慢性的精神损害。此破坏性的疾病影响约1％的世界人口。症状开始于早期成年期，并且随后是一段时期的人际关系和社交的机能障碍。精神分裂症表现为：听觉和视觉幻觉，偏执狂，妄想(阳性症状)，迟钝性情感，抑郁，快感缺乏，言语缺乏，记忆和注意缺陷以及社交病理性退隐(阴性症状)。

几十年来，科学家和临床医生进行了努力，目的在于发现用于药理治疗精神分裂症的理想药物。但是，由于大量症状的疾病复杂性已经阻碍了那些努力。对于精神分裂症的诊断没有特异的病灶性特征，并且在所有患者中没有一致性地存在单一症状。因而，精神分裂症作为单一疾病或作为各种不同的疾病的诊断已经进行了讨论，但是还没有得到解决。开发用于精神分裂症的新药的主要困难在于缺乏关于此疾病的成因和性质的知识。在药理学研究的基础上，为了使相应治疗的开发合理化，已经提出一些神经化学假说：多巴胺，5-羟色胺和谷氨酸盐或酯假说。但是，考虑到精神分裂症的复杂性，对于抗阳性和阴性征兆和症状的功效，可能需要适宜的多受体亲和性分布图。此外，抗精神分裂症的理想药物将优选具有低剂量，从而允许一日一次剂量，原因在于精神分裂症患者的低坚持性。

近年来，采用选择性NK1和NK2受体拮抗剂的临床研究出现在文献中，表明用于治疗呕吐，抑郁，焦虑，疼痛和偏头痛(NK1)和哮喘(NK2和NK1)的结果。最令人激动的数据产生于用NK1治疗化疗诱导的呕吐，恶心和抑郁中和用NK2-受体拮抗剂治疗哮喘中。相反，直到2000年，文献中都没有出现对于NK3受体拮抗剂的临床数据。来自Sanofi-Synthelabo的奥沙奈坦(Osanetant)(SR 142,801)是描述用于NK3速激肽受体的第一个找出的有效和选择性的非肽拮抗剂，用于潜在治疗精神分裂症，其报告于文献(Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956和Psychiatric Disorders Study4，Schizophrenia，June 2003，Decision Recources，Inc.，Waltham，Massachusetts)中。所提出的药物SR 142，801已经于II期试验中显示为针对精神分裂症的阳性症状如行为变化，妄想，幻觉，极端情绪，兴奋性运动活性和语无伦次有活性，但是在治疗阴性症状中是非活性的，所述阴性症状是抑郁，快感缺乏，社交隔离或记忆和注意缺陷。