[发明专利]作为抗菌剂使用的肽化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗革兰氏阳性细菌和一些革兰氏阴性细菌的新的化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其作为抗菌剂的用途。

背景技术

引起疾病的微生物已经对抗生素药物疗法产生了耐药性，这是一个越来越严重的公共健康问题。引起该问题的部分原因在于某些细菌及其他传染性的微生物可显著地产生对抗生素的耐药性。另一个引起该问题的原因是在人用药和兽药及农业中滥用抗生素。由耐多种药物的细菌引起的流行传染增加，已成为了全球性的问题，包括耐2,6-二甲氧基苯青霉素的金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、耐万古霉素的肠球菌，和某些革兰氏阴性细菌如绿脓假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumanii）和肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae）。这种传染是极难控制的，并常引起疾病和死亡。典型地，传统抗生素与一个或多个特异性的靶蛋白或靶受体相互作用，且遗传抗药性出现的速率取决于许多因素，如蛋白或者靶受体的数量。

耐传统抗生素的菌株的不断的出现，使得针对靶向为细菌细胞膜的新型药物的开发力度加大，如抗生物肽（AMP’s)。AMPs是一类新型治疗剂，细菌可能无法产生对这种治疗剂的遗传抗性，因为它们主要作用于细胞膜的脂质成分。在这些化合物中，临床上已证明抗生素多粘菌素B（PxB）具有新的疗效，且开始被认为是抗耐多药细菌类抗生素的代表。

多粘菌素（特别地多粘菌素B）是1947年发现的一类抗生素，其具有抗革兰氏阴性细菌的显著活性。多粘菌素B是一种从多粘芽孢杆菌（Bacillus polymyxa）中分离的脂肽抗生素。它的基本结构由聚阳离子肽环和具有脂肪酸尾部的三肽侧链组成。由于抗生素开发途径穷尽和由耐多药的（MDR）革兰氏阴性细菌引起的全球性医院感染的流行增加，近年来，多粘菌素B再次出现在医疗实践中，且其用途持续增加。多粘菌素B及多粘菌素族的其他成员是治疗由耐多药细菌引起的传染的最后的方法，且有时是唯一可用的有效的抗生素。此外，多粘菌素的耐药性很少见，且基本上是适应性的反应，因此耐药性是可逆的。多粘菌素B还能够通过高-亲合力地结合到脂质A部分来抑制细菌脂多糖（LPS）的生物学活性，可用于治疗LPS诱导的脓毒性休克。令人遗憾地，多粘菌素B没有抗革兰氏阳性菌和厌氧菌的活性。此外，因为显示出了一些肾毒性和神经毒性，多粘菌素用途受限。

因此，仍然需要找到新型有效的抗菌剂，该抗菌剂不仅具有抗革兰氏阴性细菌的活性，而且还具有抗革兰氏阳性细菌的活性。

发明简述

发明人已经发现一些具有抗菌活性的肽化合物在细菌细胞膜的脂类组分水平上起作用，且其具有抗革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的活性。这些化合物基于天然的多粘菌素的结构。然而，不同于多粘菌素，这些化合物不仅具有抗革兰氏阴性细菌的活性，而且在微摩尔的范围内，其具有抗革兰氏阳性细菌的活性。由于可应答由两种类型的细菌引起的感染，所以该发现是有利的。因此，本发明的一个方面在于提供式(I)的化合物，

其中R₀是基团，其选自由(C₈-C₁₁)-支链烷基、CH₃-(CH₂)_m-、CH₃-O-(CH₂CH₂O)₂CH₂-和

所组成的组；

m是6-10的整数；x是1-3的整数；R₁、R₃、R₄、R₇和R₈独立地选自具有以下通式的基团：GF-(CH₂)_n-；其中n是1-4的整数；GF是基团，其选自由-NH₂和-NH-C(=NH)-NH₂所组成的组；R₂是基团，其选自由-CH(CH₃)(OH)，-CH(CH₃)₂，-CH₂NH₂和-CH₂OH所组成的组；