[发明专利]用于抗微生物光动力疗法的糖取代的二羟基-二氢卟酚和β-官能化二氢卟酚

说明书

发明背景

1.相关案例信息

本申请要求Daniel Aicher、Volker Albrecht、Burkhard Gitter、Christian B.W.Stark和Arno Wiehe于2010年7月22日提交的标题为“Glyco-substituted Dihydroxy-Chlorins and beta-functionalized Chlorins for Anti-Microbial Photodynamic Therapy”的第61/366,718系列号美国临时申请的权益及优先权，该申请的内容以引用的方式并入本文。

2.发明领域

本发明通常涉及光动力疗法，更具体地说，涉及使用糖取代的二羟基二氢卟酚或糖取代的β-官能化二氢卟酚衍生物作为用于治疗和预防人和动物中的微生物传染性疾病的光敏剂。

3.现有技术

光动力疗法(PDT)是目前正在开发用于多种医疗应用的最有前途的新技术之一，并且尤其是一种公认的破坏肿瘤的治疗方法。光动力疗法利用光和光敏剂(染料)达到其所需的医疗效果。

抗微生物光动力疗法是非常有前途的相对较新的方法，用于防治细菌性感染，即使是对于抗性菌株也是如此。幸运的是，尚没有报导细菌获得对光动力破坏的抗性，而且也没有这种可能性，因为“杀菌物质”是氧。用光敏剂处理的细菌细胞经显示成功地被光照杀灭。由于细菌与恶性细胞之间的差异明显，对于抗微生物PDT需要具有不同作用模式的光敏剂。

光敏剂的有效性极其地取决于细菌细胞壁，因为其成为了敏化剂渗透的限制性因素。虽然PDT可充分地杀灭革兰氏阳性细胞，但革兰氏阴性细胞对杀菌更具抗性。

采用抗微生物PDT的主要问题是血液组分的阻塞作用，血液组分的存在降低了光敏剂的活性。当添加血清或血液时，PBS缓冲液中的高杀菌光动力活性可以被显著地降低。

针对细菌性感染提高光敏剂的特异性和PDT的有效性的预期方法之一是使光敏剂与配体载体缀合，后者特异性地结合于靶细胞表面上的受体。在现有技术中，已经采用了不同的方法来有效地靶向病原体或感染的细胞。

Hasan等人的第6,977,075号美国专利公开了使用抗生素和PDT杀灭细胞内病原体的方法。使用缀合的光敏剂靶向细胞内病原体。使用的靶向部分为靶向巨噬细胞或与病原体相互作用的分子或大分子结构。没有公开缀合物针对革兰氏阴性菌以及在复杂环境中的有效性。

Bommer等人的第6,573,258号美国专利描述了阳离子性卟啉，其在以低得多的浓度存在和短得多的照射时间的情况下能有效地靶向革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌两者。所述的新型卟啉具有一个由至少一个长度在6与22个碳之间的烃链组成的疏水尾。。细菌靶向取决于碳链长度，并且不是非常有效。

Hasan等人的第6,462,070号美国专利公开了缀合于聚赖氨酸的光敏剂，其连接于组胺素(histatin)靶向部分以治疗口腔的微生物感染病症。这些物质在有体液(如唾液、血液等)存在的情况下起作用较困难。

第5,466,681号美国专利描述了适用于治疗由病原微生物所致的传染性疾病的多种缀合物。所述缀合物包含至少一种偶联于微生物受体的试剂，即碳水化合物载体，其能够选择性地结合于微生物。该专利公开了包含至少一种试剂的缀合物，所述试剂为偶联于微生物受体的抗感染剂。提到了诸如抗生素、合成药物和类固醇之类的试剂。由于光敏剂本身不与微生物相互作用，因此在该专利中未考虑将它们作为描述的试剂，并且也没在其中进行公开。

其它有前途的方法有关于卟啉和碳水化合物的缀合物。出版物：“Nitroglycosylated meso-arylporphyrins as Photoinhibitors of Gram positive Bacteria”V.Sol,P.Branland,R.Granet,C.Kaldapa,B.Verneuil,P.Krausz,Bioorg.Med.Chem.Lett.1998,8,3007-3010描述了糖基化硝基芳基取代的卟啉针对革兰氏阳性菌的光动力活性，但没有描述针对革兰氏阴性菌的效力和在复杂环境中的效力。此外，缀合物仅在当分子中存在硝基-基团时显示光动力活性。